[發明專利]一種可注射用多烯紫杉醇藥用組合物及其制備方法

有效

• 申請號: 200710132056.2
• 申請日: 2007-09-20
• 公開（公告）號: CN101390831A
• 公開（公告）日: 2009-03-25
• 發明（設計）人: 王青松;林巧平;張翠霞;沈潔;劉春暉;許向陽
• 申請（專利權）人: 江蘇先聲藥物研究有限公司
• 主分類號: A61K9/08
• 分類號: A61K9/08;A61K31/337;A61K47/24;A61P35/00
• 代理公司: 南京天華專利代理有限責任公司
• 代理人: 徐冬濤;劉成群

技術領域

本發明屬于藥物制劑領域，涉及一種含有難溶性抗癌藥多烯紫杉醇注射用組合物 及其制備方法。

背景技術

多烯紫杉醇是由漿果紫杉針葉中提取的前體物，再經半合成的產物，以t-丁氧羰 基取代了紫杉醇中的苯甲酸基團，因而水溶性略大于紫杉醇(紫杉醇在水中的溶解度 ＜0.004g·L^-1)。其抗癌機制是通過刺激導管素的聚合，促進微管雙聚體裝配成微管，并 致使細胞增殖停止在有絲分裂靜止期(G2/M)的階段。多烯紫杉醇對晚期乳腺癌、非 小細胞肺癌、卵巢癌、胰腺癌、肝癌、頭頸部腫瘤等多種腫瘤有效。

多烯紫杉醇水溶性差，脂溶性好，目前市售的注射劑是由以Tween-80為增溶劑 制成的淡橙黃色至橙黃色澄明稠狀濃縮液，根據計算病人所用藥量，臨床使用時用專 門的含13％乙醇的溶劑溶解稀釋至5％葡萄注射液或0.9％氯化鈉注射液中，最終濃度 不超過0.74mg/ml。推薦劑量為70-75mg/m²，靜脈滴注一小時，每三周一次。由于多 烯紫杉醇注射液中的Tween-80會引起溶血作用、過敏反應、心血管不良反應和體液潴 留等不良反應(王慶利.吐溫80的安全性研究進展.毒理學雜志，2006，20(4)：262-4)， 因此需提前給患者口服糖皮質激素類(如地塞米松)，在多烯紫杉醇滴注一天前服用， 每天16mg，持續至少3天。對已發生過敏反應的病人給予注射腎上腺素對癥治療。多 烯紫杉醇本身也有很強的毒性，如骨髓抑制、神經毒性、低血壓等，所以臨床迫切需 要更加安全方便的新型制劑，降低藥物的毒副作用，提高藥物對腫瘤的療效。

目前已經有多種制劑手段不使用Tween80提高多烯紫杉醇的溶解度，降低藥物毒 副作用。

Desai等將多烯紫杉醇包埋在人纖維蛋白原包衣的橄欖油滴(Jakate，et?al. Preparation，Characterization，and?Preliminary?Application?of?Fibrinogen-Coated?Olive?Oil Droplets?for?the?Targeted?Delivery?of?Docetaxel?to?Solid?Malignancies.CANCER RESEARCH，2003，63：7314-7320)中，提高了腫瘤靶向性。但是該油滴中存在大量粒 徑大于5微米的粒子，靜脈使用存在安全性隱患。放置過程中，液滴中大粒子數目顯 著增加，說明為不穩定系統。制劑使用的人纖維蛋白原本身為藥理活性物質，作為藥 用輔料來源稀少，不適用于制劑的大規模推廣使用。

中國專利200410099292(一種多烯紫杉醇納米粒及其制備方法)采用高分子聚合 物制備多烯紫杉醇納米粒子。但是聚合物靜脈給藥的安全性至今未得到驗證，也沒有 上市的靜脈用聚合物納米粒子。并且聚合物納米粒子的產業化方法也是極大的難題。

中國專利200410068365(含有紫杉堿類或難溶藥物的納米級乳劑)提出一種乳劑 包封的多烯紫杉醇。但是，由于多烯紫杉醇對熱敏感，乳劑包封的藥物的穩定性，特 別是加熱滅菌對多烯紫杉醇的破壞是開發中的瓶頸所在。另外，乳劑的制備工藝相當 復雜，這些都限制了乳劑的開發應用。

Immordino設計了脂質體包封的多烯紫杉醇(Immordino?ML，Brusa?P，Arpicco?S，et al.Preparation，characterization，cytotoxicity?and?pharmacokinetics?of?liposomes?containing docetaxel.J?Controll?Release，2003，91(3)：417-29.)，主要材料使用磷脂、膽固醇、磷脂酰 甘油以及磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇2000。但是脂質體中藥物濃度低至0.7mg/mL，提示 需要進一步優化處方，提高載藥量。另外脂質體工業化技術難度大，無法大規模生產。

美國NeoPharm公司使用其心磷脂技術同樣可以制備多烯紫杉醇脂質體(中國專利 200480001175，穩定的無菌過濾性脂質體包封的紫杉烷和其他抗腫瘤藥物)，但是心磷 脂來源極少，價格昂貴，另外復雜的脂質體制備技術也限制了其可能的應用。