[發明專利]一步法制備2β－甲酯基－3β－(4－氯苯基)－8－(2－氟[18F]乙基)去甲基托烷的方法

無效

• 申請號: 200710131858.1
• 申請日: 2007-09-07
• 公開（公告）號: CN101121713A
• 公開（公告）日: 2008-02-13
• 發明（設計）人: 陳正平;王頌佩;李曉敏;劉春儀;唐婕;陸春雄;蔣泉福;羅世能;曹國憲;金堅
• 申請（專利權）人: 江蘇省原子醫學研究所
• 主分類號: C07D451/02
• 分類號: C07D451/02;A61K51/04;A61K101/02
• 代理公司: 無錫市大為專利商標事務所
• 代理人: 時旭丹;劉品超

技術領域

一步法制備2β-甲酯基-3β-(4-氯苯基)-8-(2-氟[¹⁸F]乙基)去甲基托烷(¹⁸F-FECNT)的方法，涉及核藥物放射化學合成技術領域。

背景技術

許多神經精神類疾病如帕金森病、精神分裂癥、注意力缺陷多動綜合癥，毒品可卡因成癮等都與中樞神經系統的多巴胺系統的病變有密切關系。這種病變用一般的影像方法(B超、核磁共振、CT等)不能觀察到，但可以通過對多巴胺系統的功能顯像直觀地顯示出來。顯像方法主要包括：多巴胺代謝顯像，多巴胺受體顯像和多巴胺轉運蛋白(DAT)顯像。其中多巴胺轉運蛋白顯像優于另外兩種方法，它能更早更及時地反應多巴胺系統的病變信息，因此對疾病的早期診斷、確診，療效監測具有重要意義。

目前為止，國內外報道了一系統的多巴胺轉運蛋白顯像劑，主要包括：(1)用于單光子發射計算機斷層(SPECT)的¹²³I-β-CIT，¹²³I-IPT，¹²³I-Altrapne，¹²³I-FPCIT，⁹⁹mTc-TRODAT等；(2)用于正電子發射計算機斷層(PET)的¹¹C-CFT，¹¹C-β-CIT，¹⁸F-CFT，¹⁸F-FPCIT，¹⁸F-FPCT，¹⁸F-FECNT等。這些藥物有許多藥理報道，部份藥物還進行了初步臨床研究。

在已研制的DAT顯像劑中，¹⁸F-FECNT(全名為：2β-甲酯基-3β-(4-氯苯基)-8-(2-氟[¹⁸F]乙基)去甲基托烷)因其對DAT具有良好特異性結合、合適的藥代動力學性質、較高的靶與非靶比值而成為一種優良的DAT顯像劑。該藥物于2000年由美國Emory大學首先研制([1]Goodman?MM，Kilts?CD，Keil?R，et?a1.18F-labeled?FECNT：a?selective?radioligand?for?PET?imaging?of?brain?dopaminetransporters.Nucl?Med?Biol，2000，27：1-12.)，2003年成功地用于帕金森病的早期診斷和病情分級([2]Davis?MR，Votaw?JR，Bremner?JD，et?al.?Initial?human?PETimaging?studies?with?the?dopamine?transporter?ligand¹⁸F-FECNT.J?Nucl?Med，2003，44：855-61.)，現正在進行臨床研究，其推廣應用潛力很大。

由于¹⁸F的半衰期為110分鐘，¹⁸F-FECNT只能存放數小時，在使用時都是現場進行放射化學合成，即現做現用。Emory大學最初采用的放射化學合成方法是兩步法([1])，如反應式(1)：首先用1，2-二甲苯磺酰氧基乙烷與氟[¹⁸F-]離子進行親核取代反應，制備1-氟[18]-2-甲苯磺酰氧基乙烷(化合物1)，然后再與2β-甲酯基-3?β-(4-氯苯基)去甲基托烷(nor-CClT，化合物2)反應，生成目標產物¹⁸F-FECNT，最后用高效液相色譜儀進行純化，經放射性衰變較正后的產率約21％，考慮合成過程中(約3小時)¹⁸F的放射性衰變，其實際合成產率小于8％。

反應式(1).國外¹⁸F-FECNT的放射化學合成方法一

該方法的缺點在于：(1)采用的是手工合成，操作繁瑣，產率不穩定，所需時間長達3小時左右，不利于操作人員的放射防護；(2)工藝復雜，難以自動化，不利于推廣應用；(3)產率低，僅為8％左右。