[發明專利]仿生磷脂聚合物細胞膜及其制備方法和用途

有效

• 申請號: 200710129554.1
• 申請日: 2007-06-30
• 公開（公告）號: CN101181647A
• 公開（公告）日: 2008-05-21
• 發明（設計）人: 段友容;于暉;劉培峰;許金萍;張鈞;鄢祝兵
• 申請（專利權）人: 上海市腫瘤研究所
• 主分類號: A61L27/16
• 分類號: A61L27/16;A61L31/04;C08L43/02;C08L43/04
• 代理公司: 上海正旦專利代理有限公司
• 代理人: 吳桂琴

1.仿生磷脂聚合物細胞膜，其特征在于含有疏水性脂肪烴端和親水性磷脂基團齊聚物，其單體包括含親水性磷脂極性頭部端基和疏水性脂肪烴尾部鏈段，其齊聚物作為成膜聚合物的原料。

2.按權利要求1所述的仿生磷脂聚合物細胞膜，其特征在于所述的親水性磷脂選自卵磷脂，腦磷脂，肌醇磷脂，絲氨酸磷脂或二棕櫚酰磷脂酰膽堿；所述的疏水性包括脂肪鏈或硅氧烷鏈或氟碳鏈等。

3.按權利要求1所述的仿生磷脂聚合物細胞膜，其特征在于所述的疏水性脂肪烴尾部鏈段是不飽和烴鏈。

4.按權利要求1所述的仿生磷脂聚合物細胞膜，，其特征在于所述的親水性的磷脂基團帶電荷。

5.按權利要求1所述的仿生磷脂聚合物細胞膜，其特征在于其分子形態隨環境pH值變化，當pH值為2～6.5時，表現為脂質雙分子層樣結構；pH值為7.3～10.5時，表現為單分子層；pH值＞10.5時，表現為雙分子層微管。

6.按權利要求5所述的仿生磷脂聚合物細胞膜，其特征在于所述分子形態為單分子層時其厚度＜0.75mm，分子形態為雙分子層時其厚度＞0.75mm。

7.權利要求1的仿生磷脂聚合物細胞膜的制備方法，其特征在于通過控制聚合物的分子量大小、疏水性脂肪烴端的長度和磷脂含量，調節合成磷脂聚合物的穩定性和彈性。

8.按權利要求7的方法，其特征在于該方法包括下列步驟：

(1)單體制備：

取脂肪族二元醇，三乙胺溶于干燥四氫呋喃，冷卻至0℃，攪拌滴加甲基丙稀酰氯，溫度為0～3℃，混合物升溫至50℃反應2h，過濾，洗滌，層析柱分離得甲基丙稀酸脂肪族二元醇酯液體，展開劑為乙酸乙酯/正己烷20/80和乙酸乙酯/正己烷50/50；

取甲基丙稀酸脂肪族二元醇酯，三乙胺溶于干燥四氫呋喃中，冷卻至-20℃，一定量COP溶于干燥四氫呋喃中，攪拌滴加溶液，溫度為-20～-30℃，3h，過濾，洗滌，干燥得單體中間體無色液體；

取單體中間體和干燥乙腈，冷卻至-20℃，向溶液中加無水三甲胺，混合物升溫至60～80℃反應16～50h，冷卻至-20℃，氮氣下過濾沉淀，干燥的乙腈洗滌，減壓干燥得磷脂聚合物單體；

(2)齊聚物制備：

上述單體在引發劑偶氮二異丁腈存在下50～70℃反應10～24h，得到齊聚物產物。

9.按權利要求8的方法，其特征在于所述齊聚物原料中水份為0～1％；分子量為1000～9×10⁶；疏水鏈段碳或氟或硅原子的數目為8～20；極性磷脂含量0.1～90wt％；玻璃轉化溫度為37～73.2℃；接觸角為70°～120°。

10.權利要求1的仿生磷脂聚合物細胞膜在制備建立不同靶目標的模擬細胞膜模型中的用途。

11.按權利要求10的用途，其中所述的建立不同靶目標的模擬細胞膜模型是卵磷脂基仿生膜建立小腸模擬細胞膜模型，或腦磷脂基仿生膜建立腦組織模擬細胞膜模型，或肌醇磷脂基仿生膜建立胃組織模擬細胞膜模型以及各磷脂基的調控與組合模擬人體各種組織器官模擬模型如皮膚或口腔粘膜模型。

12.按權利要求10的用途，其中所述的建立不同靶目標的模擬細胞膜模型是與體內實驗數據或藥物參數比較，建立模擬模型公式：P＝VdC/ACodT；

其中，P-滲透率，V-接受液體積，A-膜表面積，Co-供體液濃度，dC/dT-濃度變化速率；

通過人工膜的表觀滲透率由方程計算，其計算公式：

Pam=-2.303×Vdn·VacVdn+Vac×1St×log(1-Flux%100)---(1)]]>

Flux%=CacCdn×Vdn+VacVdn×100---(2)]]>

Vdn(ml)＝供體槽的體積(0.2ml)，????Vac(ml)＝接受槽的體積(0.30?or?0.35ml)，

Cac＝接收槽在加入藥物孵化后的濃度(mM)，????Cdo＝供體槽最初的濃度(mM)，

S(cm²)＝膜的面積(0.3cm²)，????t(s)＝孵化時間.

Pm=P01+10pKa-pH---(base)(3)]]>

Pm=P01+10pH-pKa---(acid)(4)]]>

Pm是膜的滲透性，P₀是未解離樣品固有的滲透性，pKa是解離常數

1Pam=1Pm+1Puwl---(5)]]>

Pam是表觀滲透性，UWL表示不攪拌水層，聯合(3)-(5)得到：

1Pam=1+10pKa-pHP0+1Puwl---(base)(6)]]>

1Pam=1+10pH-pKaP0+1Puwl---(acid)(7).]]>