[發明專利]一種硫酸氫氯吡格雷的固體制劑、其顆粒及其制備方法

無效

• 申請號: 200710129305.2
• 申請日: 2007-07-01
• 公開（公告）號: CN101690719A
• 公開（公告）日: 2010-04-07
• 發明（設計）人: 葉澄海;譚岳堯
• 申請（專利權）人: 深圳信立泰藥業股份有限公司
• 主分類號: A61K9/20
• 分類號: A61K9/20;A61K9/48;A61K9/14;A61K31/4365;A61K47/38;A61P7/02;A61P9/10
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技術領域

本發明涉及一種藥物的固體制劑、其顆粒及其制備方法，尤其是硫酸氫氯吡格雷固體制劑、其顆粒及通過熔融制粒法制備該固體制劑及其顆粒的方法。

背景技術

氯吡格雷是一種誘導性的血小板凝集抑制劑，通過抑制磷酸腺苷與其受體相結合而起作用。氯吡格雷是一種無活性的前體藥物，經肝細胞色素P450代謝轉化成活性代謝物發揮藥效。專利FR2215948和FR2530247公開了氯吡格雷具有顯著的抗血小板聚集和抗血栓形成的作用。氯吡格雷通過抑制血小板凝集減少了動脈阻塞的機會，達到預防中風和心臟病發作的療效，并能有效地治療和預防動脈粥樣硬化。

氯吡格雷通常以其硫酸鹽形式給藥，呈酸性。其結構如下：

硫酸氫氯吡格雷口服片劑在存放過程中容易降解為氯吡格雷酸：WO2005048992指出氯吡格雷容易遇濕降解；WO2005070464中指出，硫酸氫氯吡格雷與硬脂酸鎂、聚乙烯吡咯烷酮或膠質共存很容易發生降解。因此，為了提高其穩定性并改善生物利用度，多年來，研究人員致力于對硫酸氫氯吡格雷固體制劑的改造。硫酸氫氯吡格雷片劑中，氯吡格雷的右旋異構體會轉化為較多量的氯吡格雷左旋異構體——SR25989。專利US4847265中指出，SR25989不具有抗血小板活性，且在體內的耐受性差；Reist等人指出，在動物實驗中，較高劑量的SR25989會引起動物驚厥(Drug?Metabolism?and?Disposition(2000)，28(12)：1405-1410)。長期以來始終沒有解決片劑中左旋物的含量的控制問題。

CN0318076(WO9729753)中將樹脂性材料與氯吡格雷混合，形成具有抗凝血作用的聚合樹脂制劑，從而解決其不耐潮的缺陷，但是樹脂材料的造價高，會引起藥物成本的增加。

WO2002024167中公開了氯吡格雷與蠟質材料及硅酸鋁混合制成的制劑。WO2005048992通過采用疏水性輔料(如：氫化植物油)，并以聚合包衣材料結合干法制粒得到顆粒包衣，獲得一種遇潮穩定的制劑。

EP1310245公開以硬脂酸鋅代替硬脂酸鎂為潤滑劑解決硬脂酸鎂產生的不穩定性，該專利中還指出微晶纖維素為填充劑會引起硫酸氫氯吡格雷的溶出度下降，不適合選用；US5520928中則采用硬脂酸替代硬脂酸鎂；WO0001364使用聚乙二醇(PEG)代替硬脂酸鎂；US4591592中加入苯甲酸、酒石酸或富馬酸及抗氧化劑與硬脂酸鎂同時使用，有效的提高制劑的穩定性，其中硬脂酸鎂的用量是活性成分的0.008倍。WO2005070464公開了以氫化蓖麻油和羧甲基纖維素鈉合用解決制劑的不穩定性。但是實踐中發現當以其他潤滑劑替換硬脂酸鎂時，制劑過程中容易發生粘沖，影響固體制劑的質量。

JP3397385中通過加入蔗糖脂肪酸酯改善氯吡格雷的崩解時間。JP7089875中則公開了蔗糖脂肪酸酯具有改善固體制劑崩解時限延長的作用，并指出蔗糖脂肪酸酯可以應用于制備氯吡格雷的制劑，也可以應用于熔融制粒法。在該專利的實施例5中，使用重量為活性藥物0.23倍的聚乙二醇6000和結晶纖維素在熔融狀態下吸附活性藥物，制粒后與蔗糖脂肪酸酯及重量為活性藥物0.04倍的硬化油(可以用硬脂酸鎂替代)混合制備片劑。處方中使用乳糖和預膠化淀粉作為填充劑。但是，糖類或淀粉類輔料在強酸性條件下不穩定，從而使酸性藥物在存放過程中發生藥物色澤改變，導致含量下降。

發明內容

本發明的目的是提供一種硫酸氫氯吡格雷的固體制劑，解決了硫酸氫氯吡格雷固體制劑存放過程中的不穩定性，提高了藥品使用的安全性和有效性；同時還解決了氯吡格雷片劑制劑過程中的粘沖問題，提高了藥品的質量。

本發明硫酸氫氯吡格雷的固體制劑的顆粒為硫酸氫氯吡格雷和纖維素類輔料與熔融的熔點50-86℃的粘合劑形成的固體混合物；外加輔料含有弱堿性潤滑劑和交聯聚乙烯吡咯烷酮；所述的固體制劑包括片劑、膠囊劑或顆粒劑。

本發明所述的固體混合物是均勻或不均勻的，冷卻熔融狀態下的混合物獲得固體混合物。

本發明所述的纖維素類輔料在固體制劑中主要起填充劑的作用，優選但不必需的同時加入起崩解劑作用的纖維素類輔料，填充劑或崩解劑。纖維素類輔料均為常見的藥用輔料，例如：甲基纖維素，乙基纖維素，微粉纖維素，羥丙基甲基纖維素，羥丙基纖維素，羥乙基纖維素，微晶纖維素或低取代羥丙基纖維素等。更優選微晶纖維素和低取代羥丙基纖維素；其中，微晶纖維素為填充劑，低取代羥丙基纖維素為崩解劑。