[發明專利]一種制備美他多辛的方法

無效

• 申請號: 200710119152.3
• 申請日: 2007-07-17
• 公開（公告）號: CN101092394A
• 公開（公告）日: 2007-12-26
• 發明（設計）人: 劉路;鄭意端;張英輝;廖冬寧;譚凱;李進旺
• 申請（專利權）人: 深圳市源興藥業有限公司
• 主分類號: C07D213/66
• 分類號: C07D213/66;C07D207/28;A61K31/4425;A61P43/00;A61P1/16
• 代理公司: 北京紀凱知識產權代理有限公司
• 代理人: 徐寧

技術領域

本發明涉及一種制備藥物的方法，特別是關于一種制備美他多辛的方法。

背景技術

美他多辛(metadoxine)的化學名稱是5-酮基-L-脯氨酸與5-羥基-6-甲基-3，4-吡啶二甲醇的(1∶1)鹽，其分子式為：C₈H₁₁NO₃·C₅H₇NO₃，分子量為：298.29。美國化學文摘(CAS)登記號為74536-44-0。美他多辛的別名：維生素B6焦谷氨酸鹽，其結構式為：

美他多辛是一種代謝平衡藥，用于治療急性和慢性酒精中毒，酒精性肝病。1985年美他多辛首先在意大利上市，商品名為：Metadoxil。在藥品說明書中，美他多辛的藥理作用被闡述為：實驗研究證明美他多辛對酒精性肝病有積極作用。美他多辛可使肝臟三磷酸腺甙(ATP)濃度及細胞內氨基酸轉運增加，它能使色氨酸吡咯酶不被乙醇抑制。美他多辛對急、慢性酒精中毒也有效，特別是它能加速血漿及尿中乙醇及乙醛的清除。

意大利專利IT1131855揭示了維生素B6焦谷氨酸鹽治療急性酒精中毒的有效作用，并提供了制備方法。該方法主要是，將維生素B6(而不是維生素B6堿，這是兩種不同的起始原料)與焦谷氨酸一起在溶液(主要是乙醇)中加熱攪拌30分鐘，冷卻使其析出沉淀。然后經過一個離子交換色譜純化，最后通過減壓脫除洗脫液，殘液沉淀得到目標產物。國際專利WO9419324宣稱提供了一個工業規模生產維生素B6焦谷氨酸鹽的方法，該方法主要是，將等摩爾量的維生素B6堿與焦谷氨酸固體粉末徹底混合，然后加入少量異丙醇(其中含5～10％去離子水)進行反應。產物以結晶狀態析出后，直接研磨(而不是通過過濾分離)，干燥，最后用異丙醇重結晶。在國內，有人在參照WO9419324的方法基礎上，提出了固相合成美他多辛的方法。

上述制備美他多辛的方法存在以下缺陷：意大利專利IT1131855提供的制備美他多辛的方法，步驟長，且需要經過一個離子交換色譜純化，不利于工業化。國際專利WO9419324只提供了一個很粗略的制備美他多辛的方法，比如只要求“加入少量異丙醇”，但并沒有具體描述加入異丙醇的量，或定量的范圍。而且，在本申請人的實驗室條件下，嚴格按其實施例所列出的條件(數量，溫度，時間等)進行多次重復實驗，得不到符合其要求的美他多辛產品。所得固體熔點偏低或偏高，熔程偏長，說明按其實施例所列出的方法，原料未完全反應。而國內的固相合成方法，則需將維生素B6堿與焦谷氨酸固體粉末經研磨至放熱發粘，這樣固體會黏附在容器上，因而此方法只適合實驗室小試，不適合工業生產，且其產品純度只達到96％，不能達到藥物級標準。在工業化規模生產上，很難將“需經研磨至放熱發粘，會黏附在容器上”的兩反應物混合均勻，如果加入的溶劑少，又不能充分混合，就很難完全反應。

發明內容

針對上述問題，本發明的目的是提供一種簡便可行，易產業化的制備美他多辛的方法。

為實現上述目的，本發明采取以下技術方案：一種制備美他多辛的方法，其特征是：在維生素B6堿與焦谷氨酸的固體粉末混合物中加入異丙醇，進行反應，然后過濾，所得固體經干燥后即得美他多辛；所述維生素B6堿與焦谷氨酸為等摩爾量；所述焦谷氨酸與異丙醇的重量份數比＝1∶1.0～4，優化焦谷氨酸與異丙醇的重量份數比＝1∶1.3～3；所述異丙醇中含有0～5％的去離子水；所述維生素B6堿與焦谷氨酸固體粉末的混合物中加入異丙醇后進行反應的溫度為25～45℃，優化反應溫度為30～40℃，反應時間為30分鐘～24小時，化學反應方程式為：

所述干燥為真空干燥，干燥溫度為25～45℃。