[發(fā)明專利]3－甲基黃嘌呤二鈉鹽甲化制備可可堿的新方法

無(wú)效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 200710116201.8
• 申請(qǐng)日: 2007-12-14
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN101220032A
• 公開(kāi)（公告）日: 2008-07-16
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 李興泰;舒瑞友;豐宇勝;楊愛(ài)榮;趙麗
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 山東新華制藥股份有限公司
• 主分類號(hào): C07D473/12
• 分類號(hào): C07D473/12
• 代理公司: 淄博科信專利商標(biāo)代理有限公司
• 代理人: 耿霞

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種甲化制備可可堿的新方法。

背景技術(shù)

可可堿(英文名：Theobromine，3，7-二甲基-3，7-二氫-1H-嘌呤-2，6-二酮)是一種黃嘌呤類的中樞興奮藥，一般的制備方法為：(1)由黃嘌呤甲化制備可可堿，黃嘌呤溶于氫氧化鈉水溶液中，控制PH：8.2～8.5，滴加硫酸二甲酯進(jìn)行甲化。(2)由3-甲基黃嘌呤溶于氫氧化鈉、碳酸鈉，碳酸鉀等堿性水溶液中，通過(guò)滴加硫酸二甲酯進(jìn)行甲化。以上方法存在著以下不足之處：原料反應(yīng)不徹底、收率低(60～70％)、副產(chǎn)咖啡因多。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是提供更有生產(chǎn)價(jià)值的制備可可堿的方法，反應(yīng)比較完全，收率高。

本發(fā)明一種利用3-甲基黃嘌呤二鈉鹽甲化制備可可堿的新方法，其特征是：用3-甲基黃嘌呤二鈉鹽在碳酸鈉存在下，丙酮做溶劑，與硫酸二甲酯反應(yīng)，再酸化制得。

用硫酸二甲酯做甲化劑，碳酸鈉提供甲化堿性條件，丙酮做反應(yīng)溶劑，微回流條件下甲化3-甲基黃嘌呤鈉，得到可可堿。

反應(yīng)條件為：重量比3-甲基黃嘌呤二鈉鹽∶碳酸鈉∶硫酸二甲酯＝1∶0.3～0.5∶0.95。3-甲基黃嘌呤二鈉鹽∶溶劑＝1g∶4～6ml，反應(yīng)溫度：55～60℃，滴加硫酸二甲酯時(shí)間3～5小時(shí)，反應(yīng)時(shí)間0.5～1.5小時(shí)，反應(yīng)完成后，降溫用工業(yè)鹽酸酸化到PH4～6過(guò)濾，用少量水洗滌得濕品可可堿，70℃烘干得粗品可可堿。

最適條件：重量比3-甲基黃嘌呤二鈉鹽∶碳酸鈉∶硫酸二甲酯＝1∶0.303∶0.95，3-甲基黃嘌呤二鈉鹽∶溶劑＝1g∶4ml，溫度：55℃～60℃，滴加硫酸二甲酯時(shí)間3～3.5小時(shí)，反應(yīng)時(shí)間0.5小時(shí)，反應(yīng)完成后，降溫用工業(yè)鹽酸酸化到PH＝6。

此法用丙酮做溶劑，減少了硫酸二甲酯的水解損耗；碳酸鈉提供甲化反應(yīng)的堿性條件，PH值適中。滴加硫酸二甲酯進(jìn)行甲化反應(yīng)，具有選擇性好，收率高于其它甲化工藝10％以上。硫酸二甲酯用量比其它工藝也少，碳酸鈉價(jià)格低，用量也少，用3-甲基黃嘌呤二鈉鹽(3MEX·2Na)代替3-甲基黃嘌呤(3MEX)，無(wú)須做成3-甲基黃嘌呤投料；丙酮回收套用，本反應(yīng)比較完全，副產(chǎn)咖啡因少，所得可可堿粗品HPLC分析含量大于99％。非常適用于工業(yè)化生產(chǎn)。

具體實(shí)施方式

實(shí)施例1：

在帶有攪拌的500ml四口反應(yīng)瓶中，加入3-甲基黃嘌呤二鈉鹽63克、丙酮304ml、碳酸鈉19.1克，攪拌下慢慢升溫至微回流55℃，滴加硫酸二甲酯60克，3.5小時(shí)加完，再在55℃繼續(xù)反應(yīng)0.5小時(shí)，常壓下將丙酮蒸出，加水50ml，用32％工業(yè)鹽酸30℃中和至PH到6，過(guò)濾，40℃溫水10ml洗，抽干，70℃烘干得可可堿粗品，收率84.3％。

實(shí)施例2：

在帶有攪拌的1000ml四口反應(yīng)瓶中，加入3-甲基黃嘌呤二鈉鹽126克、丙酮610ml、碳酸鈉38.5克，攪拌下慢慢升溫至微回流55℃，滴加硫酸二甲酯120克，3.5小時(shí)加完，再在57℃繼續(xù)反應(yīng)0.5小時(shí)，常壓下將丙酮蒸出，加水100ml，用32％鹽酸30℃中和至PH到6，過(guò)濾，40℃溫水20ml洗，抽干70℃烘干得可可堿粗品，收率84.9％。

實(shí)施例3：

帶有攪拌的500ml四口反應(yīng)瓶中，加入3-甲基黃嘌呤二鈉鹽63克、丙酮304ml、碳酸鈉31克，攪拌下慢慢升溫至微回流55℃，滴加硫酸二甲酯60克，4小時(shí)加完，再在60℃繼續(xù)反應(yīng)1小時(shí)，常壓下將丙酮蒸出，加水40ml，用32％鹽酸30℃中和至PH到5，過(guò)濾，40℃溫水15ml洗，抽干70℃烘干得可可堿粗品，收率86.75％。