[發(fā)明專利]二乙三胺五乙酸羧基活化酯或類似物及合成方法和用途

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 200710099349.5
• 申請日: 2007-05-17
• 公開（公告）號: CN101307018A
• 公開（公告）日: 2008-11-19
• 發(fā)明（設計）人: 楊振忠;丁彩霞;屈小中;劉繼廣
• 申請（專利權）人: 中國科學院化學研究所
• 主分類號: C07D207/40
• 分類號: C07D207/40;C07D207/416;C07D249/04;A61K49/12
• 代理公司: 上海智信專利代理有限公司
• 代理人: 李柏

技術領域

本發(fā)明屬于醫(yī)藥及化學合成技術領域，特別涉及二乙三胺五乙酸(DTPA)羧基活化酯或類似物，以及該二乙三胺五乙酸羧基活化酯或類似物的合成方法和用途。

背景技術

核磁共振成像(MRI)(Lauterbur?P?C.Image?formation?by?induced?localinteractions：Examples?employing?nuelear?magnetic?resonance[J].Nature，1973，242(9)：190～191)是利用生物體內(nèi)不同組織在外加磁場影響下產(chǎn)生的磁共振信號來成像，它具有無損傷性及對多種疾病提供準確診斷的優(yōu)點，已廣泛應用于人體的頭部、腹部、血管及神經(jīng)系統(tǒng)的造影。MRI對組織壞死、局部缺血和各種惡性病變的早期診斷極為有效，并且能夠監(jiān)測人體循環(huán)系統(tǒng)的代謝，其成像對比度優(yōu)于CT掃描技術(陳星榮，沈天真，段新祥等?！度鞢T和MRI》[M]，上海醫(yī)科大學出版社，1993，73～80)，因此成為醫(yī)療界的新技術而得到迅速發(fā)展。MRI在臨床應用時需使用核磁共振成像造影劑(MRIcontrast?agent)以縮短質(zhì)子的弛豫時間，增強造影，增強正常組織與病變組織的磁共振信號對比度，從而提高影像的清晰度，顯示體內(nèi)器官的功能狀態(tài)(Andre?E，Merbach?E?T.The?chemistry?of?contrast?agents?in?medicalmagnetic?resonance?imaging[M].New?York，John?Wiley&?Sons，Ltd.，2001，45～121)。在金屬離子中釓離子(Gd³⁺)的順磁性最強，其鰲合配體一般采用乙二胺四乙酸(EDTA)、二乙三胺五乙酸(DTPA)或衍生物等，因此臨床上常用的MRI造影劑為二乙三胺五乙酸釓(Gd-DTPA)等。另一方面，近年來放射同位素制劑也被認為是腫瘤治療的一種有效藥物。EDTA、DTPA以及四氮雜環(huán)十二烷四乙酸(DOTA)等同樣是放射同位素的高效鰲合載體，不過使用前需要對其進行改性，如引入靶向基團等，以提高制劑的治療效果，減低副作用(Chen?P，Mrkobrad?M，Vallis?K?A，Cameron?R，Sandhu?J，Hendler?A，Reilly?R?M.Comparative?antiproliferative?effects?of¹¹¹In-DTPA-hEGF，chemotherapeutic?agents?and?γ-radiation?on?EGFR-positive?breast?cancercells[J].Nuclear?Medicine?and?Biology，2002，29：693～699)。

與當前臨床使用的小分子鰲合制劑相比，大分子鰲合劑具有穩(wěn)定性好、免疫原性低、血液半衰期長等突出優(yōu)勢，因此被認為是重金屬離子鰲合類制劑的未來發(fā)展方向。采用聚合物接枝方法將小分子鰲合劑(如EDTA、DTPA、DOTA等)接枝到高分子主鏈上是獲得大分子鰲合劑的一種簡單而有效的手段。但由于小分子鰲合劑的多官能團特性(如帶有多個羧基)，使得其在與高分子進行接枝反應時很容易發(fā)生交聯(lián)，導致分子量無法控制，甚至形成凝膠。此外，即使在用小分子化合物對這類鰲合劑進行改性時也會發(fā)生多官能團反應，致使產(chǎn)物的鰲合效率下降。目前文獻中主要采用官能團保護或在合成小分子鰲合劑的過程中引入反應活性基團的方法來避免這類現(xiàn)象的發(fā)生，但這類試劑的價格都非常昂貴，將大大提升鰲合制劑的最終費用(Wen?X，Jackson?E?F，Price?R?E，Edmund?Kim?E，Wu?Q，Wallace?S，Charnsangavej?C，GelovaniJ?G，Li?C.Synthesis?and?characterization?of?poly(l-glutamic?acid)gadolinium?chelate：a?new?biodegradable?MRI?contrast?agent[J]，Bioconjugate?Chem.，2004，15：1408～1415)。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是提供二乙三胺五乙酸羧基活化酯或類似物。

本發(fā)明的目的之二是提供制備二乙三胺五乙酸羧基活化酯或類似物的二乙三胺五乙酸二酸酐羧基活化酯或類似物。

本發(fā)明的目的之三是提供二乙三胺五乙酸羧基活化酯或類似物的合成方法。