[發明專利]一種增強肽段免疫活性的制備方法和用途

無效

• 申請號: 200710099347.6
• 申請日: 2007-05-17
• 公開（公告）號: CN101307097A
• 公開（公告）日: 2008-11-19
• 發明（設計）人: 韓蘇
• 申請（專利權）人: 北京中天康泰生物科技有限公司
• 主分類號: C07K14/025
• 分類號: C07K14/025;A61K39/245;A61P31/12;A61P15/02
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技術領域

本發明涉及利用多肽合成的方法建立一種多肽結構，即將多拷貝抗原肽片段與一個TKPR多肽片段相連。按照這種方式制備而成的多肽分子具有提高機體免疫系統對抗原肽片段的免疫反應?？勺鳛槊庖咧苿┯糜趯膊〉念A防和對疾病的生物(免疫)治療，本發明屬于生物醫藥領域。

技術背景

生物體的遺傳基因被存儲在多聚核苷酸鏈上，遺傳基因編碼著執行生物學功能的蛋白質。生物體內的蛋白質多種多樣，它們行使著各種生物學功能維持生命活動。蛋白質的種類雖然多不勝舉，但它們都是由20個自然界存在的天然氨基酸組成。由于氨基酸的組成和排列順序的差異導致了蛋白質的千差萬別。一般來說，含有50個以上氨基酸的分子被稱為蛋白質，50個以下的被稱為短肽。目前發現最小的功能小肽是只含有3個氨基酸的3肽物質“促甲狀腺素釋放激素”(TRH)。

由于人類基因組計劃的完成和人類蛋白組計劃的開展，將會有越來越多的蛋白質功能片段被發現并被作為藥物應用到生物醫藥領域中來?，F已開發并在臨床上得到應用的多肽藥物有“催產素”、“胸腺肽α1”、“胸腺五肽”等，有在天然肽鏈的基礎上進行人工改構制備成為用于治療消化道出血和肢端肥大癥的多肽藥物“奧曲肽”等。蛋白質中的功能片段常常能篩選到含有幾十個或小到只有三個氨基酸組成的多肽片段，它們為人工合成蛋白質功能片段并將它們投入應用奠定了基礎。

按照人為的預先設計將具備特定生物學功能的短肽連接在一起，經過人為加工改造而產生的多功能多肽片段達到預期的目的。這是繼“基因工程”后時代拓展而出的又一項生物技術——“多肽工程”?！岸嚯墓こ獭痹趹妙I域中具備如下的優勢：

1.多肽產物可企業話大規模地合成，產量高，純度高。

2.多肽藥物的用量小，生物活性高，毒性低。

3.生產多肽藥物的企業占地小，設備簡單，設備周轉利用率高，企業屬低能耗，低排放、低污染的綠色環保型企業。

多肽制藥是一個新興的制藥領域，隨著人類基因組計劃的完成和“多肽工程”的深入發展，必將會有更多的多肽藥物面市。

發明內容

人體的免疫器官主要有胸腺、骨髓、脾臟、淋巴結等。脾臟是人體最大的免疫器官，T淋巴細胞和B淋巴細胞都在脾臟內部發育成熟，如果脾臟被摘除會導致機體的體液免疫和細胞免疫功能的紊亂，發生暴發性感染。

美國Tufts大學教授Najjara于1970年發現一種脾臟來源的四肽物質TKPR具有顯著的抗腫瘤、抗病毒的活性并被命名為Tuftsin，中文名為“促吞噬素”。實驗證實Tuftsin能使脾內脾小體增多，生發中心生長活躍。Tuftsin能夠提高粒細胞，單核細胞、巨噬細胞等免疫細胞的趨化、游離、吞噬活性，提高免疫細胞分泌細胞因子IL-1、IL-2、TNF-α、IFN-γ、INF-β等，提高T淋巴細胞的TH1/Th2平衡向TH1方向偏移，提高細胞毒的作用，增強機體淋巴系統的細胞免疫活性。

Tuftsin對肺癌、肝癌、胃癌、黑色素細胞瘤、膽管癌等多種惡性腫瘤具有較明顯的治療效果。Tuftsin抗腫瘤的機制主要與它既能促進粒細胞和單核巨噬細胞的游走、吞噬、抗原遞呈和細胞毒功能外，又能增加白細胞的數目并刺激提高T淋巴細胞的功能有關。Tuftsin作為一個參與免疫調節的體液因子具有顯著的抗腫瘤、抗感染和抗病毒的生物學活性。據報道國外已開始將Tuftsin用于對晚期惡性腫瘤和AIDS的治療。

機體內的專職抗原遞呈細胞，包括粒細胞、單核細胞、巨噬細胞和樹突狀細胞等都是從同一個始祖細胞分化發育而來，它們具有對外來抗原的胞飲吞噬，抗原加工和遞呈的功能。Tuftsin本身是一個僅含有4個氨基酸TKPR的小肽(4肽)，無抗原性，它可以特異性的結合抗原遞呈細胞表面的受體，促進細胞的吞噬，抗原加工和遞呈。已經發現以Tuftsin作為抗原肽載體共價連接人工合成的抗原小肽能夠增強機體對無抗原性，或抗原性很低的小肽的免疫反應，提高抗體滴度和體內細胞因子NO、TNF、IL-1、IL-2、IFN-γ的分泌水平，能夠誘導T淋巴細胞的擴增，激發CD4，Th1類型的免疫反應。因此Tuftsin不僅具有激發T淋巴細胞的細胞毒作用，同時還有激發B淋巴細胞的體液免疫的活性。