[發明專利]TLR2配基PGN治療代謝綜合征的用途

無效

• 申請號: 200710099311.8
• 申請日: 2007-05-16
• 公開（公告）號: CN101306191A
• 公開（公告）日: 2008-11-19
• 發明（設計）人: 胡卓偉;金文;辛冰牧;王曉星;楊紅振;陳志蓉
• 申請（專利權）人: 中國醫學科學院藥物研究所
• 主分類號: A61K38/14
• 分類號: A61K38/14;A61K31/715;A61P3/10;A61P3/06;A61P9/10;A61P37/02;A61P29/00
• 代理公司: 北京三高永信知識產權代理有限責任公司
• 代理人: 何文彬

技術領域

本發明涉及PGN用于預防/或治療糖尿病，所述的糖尿病可以是以胰島素抵抗為主要病理特征，也可以是以炎癥為病理特征；PGN用于預防和/或治療高脂血癥、動脈粥樣硬化癥，所述的高脂血癥，動脈粥樣硬化癥可以是以脂質代謝紊亂為病理特征的；PGN用于預防和/或治療自身免疫性疾病的藥物，所述的自身免疫性疾病可以是以炎癥為病理特征的；優選的以炎癥為病理特征的自身免疫性疾病是激惹性腸炎。?

背景技術

代謝綜合癥是一組包括肥胖、糖尿病、心血管疾病等多癥候群綜合癥，在不同人群中的發病率均很高，目前已成為全球性健康問題。胰島素抵抗是肥胖所致代謝綜合癥的重要病理生理基礎，胰島素抵抗機制探討以及早期干預是近年醫學研究的熱點。研究表明肥胖所致胰島素抵抗與低度慢性炎癥反應有密切關系[1.Hotamisligil，K.E.W.a.G.S.Inflammation，stress，and?diabetes.The?Journal?ofClinical?Investigation?115，1111-1119(2005).2.Haiyan?Xu，G.T.B.，et?al.Chronicinflammation?in?fat?plays?a?crucial?role?in?the?development?of?obesity-relatedinsulin?resistance..The?Journal?of?Clinical?Investigation112，1821(2003).]。肥胖可引發廣泛的炎癥反應，包括大量炎性細胞浸潤和炎癥因子表達，例如TNF-α、IL-1、IL-6、IL-8、IL-18、C反應蛋白(CRP)、MCP-1和TGF-β等。肥胖患者白色脂肪組織(WAT)內的脂肪細胞也可分泌炎性介質，促進局部前脂肪細胞轉化為巨噬細胞，激活局部巨噬細胞和募集循環單核細，從而大大增加WAT中巨噬細胞的數目和活性。浸潤到WAT中的巨噬細胞通過旁分泌和自分泌作用，啟動和放大脂肪組織局部的胰島素抵抗。局部脂肪組織也分泌細胞因子和脂肪因子，通過循環系統到達肝臟和肌肉，進一步引起全身胰島素抵抗[3.Umut?Ozcan，Q.C.，et?al.Endoplasmic?Reticulum?Stress?Links?Obesity，Insulin?Action，and?Type?2?Diabetes..Science?36，457(2005).]。但是，我們目前還不完全清楚炎癥反應與胰島素抵抗的因果關系以及炎癥反應誘導胰島素抵抗的免疫學和病理學機制。?

目前針對代謝綜合癥常用的治療手段多是針對某個單一的靶點，尚存在不足?之處，例如PPARγ的激動劑羅格列酮，在改善胰島素抵抗的同時卻增加了體重等不良反應。?

PGN是TLR2的天然配基，是革蘭?交聯n個交替連接的L-和D-氨基酸肽，其中多聚體為所有細菌保守結構，不同的細菌區別于交聯肽鏈的長度與其氨基酸的組成[13.R.Guan，R.M.Peptidoglycanrecognition?proteins?of?the?innate?immune?system.Trends?in?Microbiology15，127-134(2007).]。目前發現PGN在體內能抑制多種腫瘤的發生與發展，如Meth?A纖維肉瘤、肝癌、乳腺癌以及惡性黑色素瘤等[14.Sekine?K，O.J.，Pnishi?M，et?al.Analysis?of?antitumor?properties?of?effector?cells?stimulated?with?a?cell?wallpreparation(WPG)of?Bifidobacterium?infantis.Biol?Pharm?Bull18，148-153(1995).15.Simons，M.P.，Moore，J.M.，Kemp，T.J.&Griffith，T.S.Identificationof?the?Mycobacterial?Subcomponents?Involved?in?the?Release?of?Tumor?NecrosisFactor-Related?Apoptosis-Inducing?Ligand?from?Human?Neutrophils.Infect.Immun.75，1265-1271(2007).]，但未發現PGN應用于糖尿病。?

發明內容