[發(fā)明專利]含活性成分的血管移植物的制備

無(wú)效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 200710097169.3
• 申請(qǐng)日: 2007-04-06
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN101049520A
• 公開(kāi)（公告）日: 2007-10-10
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: K·－D·屈恩;S·福格特;M·施納貝爾奧赫
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 賀利氏古薩有限公司
• 主分類號(hào): A61L33/04
• 分類號(hào): A61L33/04
• 代理公司: 北京天昊聯(lián)合知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司
• 代理人: 丁業(yè)平;張?zhí)焓?/td>

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明的目的是含活性成分的血管移植物的制備。

背景技術(shù)

在血管外科中，目前大規(guī)模使用血管假體來(lái)治療血管缺陷。其中， 特別使用多孔性PTFE(聚四氟乙烯)血管假體和編織的聚酯假體(滌 綸織物)。血管假體植入后，在血液流動(dòng)重新開(kāi)始的最初幾小時(shí)內(nèi)， 在血管假體的區(qū)域可能形成血栓。這可能削弱或阻礙血液流動(dòng)，而且， 由此形成的血栓可能滋生細(xì)菌。在現(xiàn)代抗生素時(shí)代，受感染的血管假 體的問(wèn)題仍是一個(gè)可怕的副作用，對(duì)患者是一個(gè)潛在的致死危險(xiǎn)。它 可能導(dǎo)致帶血管的器官的失去/膿毒癥，其結(jié)果可能造成敗血性休 克，致病人死亡。

因?yàn)樯鲜鲈颍筇峁┑难芤浦参锞哂锌寡ㄐ纬傻耐繉樱? 從而有效的地阻止血栓在移植區(qū)域內(nèi)形成，特別是在移植后和在移植 物的表面開(kāi)始內(nèi)皮化前的最初幾小時(shí)內(nèi)阻止血栓形成。

抗血栓形成的涂層已經(jīng)在多個(gè)專利申請(qǐng)(例如，CA2510220A1、 US2006014720A1或WO2005118018A1)中公開(kāi)，所述涂層基于肝 素，肝素衍生物和硫酸化多糖及硫酸化多糖的衍生物。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于提供用于血管移植物的涂層，該涂層能在人血 流存在的幾個(gè)小時(shí)內(nèi)在血管移植物的多孔性表面(也是封閉性表面) 上產(chǎn)生抗血栓形成的效果。

該問(wèn)題通過(guò)使用一種或多種以下物質(zhì)來(lái)提供具有抗血栓形成涂 層的血管移植物而得以解決：艮他霉素棕櫚酸鹽、艮他霉素肉豆蒄酸 鹽、艮他霉素月桂酸鹽、托普霉素棕櫚酸鹽、托普霉素肉豆蒄酸鹽、 托普霉素月桂酸鹽、氨羥丁卡那霉素A棕櫚酸鹽、氨羥丁卡那霉素A 肉豆蒄酸鹽、氨羥丁卡那霉素A月桂酸鹽、萬(wàn)古霉素棕櫚酸鹽、萬(wàn)古 霉素月桂酸鹽、萬(wàn)古霉素肉豆蒄酸鹽。

本發(fā)明基于以下令人驚異的觀察結(jié)果：氨基糖苷類抗生素的脂肪 酸鹽表現(xiàn)出明顯的抗血栓形成效果，正如大家所知的所述的脂肪酸鹽 類輕微程度地溶于水。

根據(jù)本發(fā)明，可以將氨基糖苷類抗生素的脂肪酸鹽(例如)涂敷 在多孔性PTFE假體或血管聚酯假體上，從而使涂層附著在PTFE上， 同時(shí)使開(kāi)放的多孔性結(jié)構(gòu)得到保留。令人驚訝的是該具有涂層的血管 假體保持了它們必要的柔韌性而沒(méi)有任何涂層的脫落。

因此，正如下文所述，本發(fā)明也涉及含抗血栓形成活性成分的血 管移植物的制備方法。

可任選地是，當(dāng)根據(jù)本發(fā)明使用脂肪酸鹽時(shí)，可將其它的血液凝 固和/或血小板聚集抑制劑、以及DNA或RNA或合成的DNA類似物 懸浮在氨基糖苷類抗生素的脂肪酸鹽中，或以分子分散的形式摻入到 所述的脂肪酸鹽中，而不改變所述的脂肪酸鹽的形成涂層的性質(zhì)。

這些其它的合成或天然的血液凝固和/或血小板聚集抑制劑、和/ 或開(kāi)鏈或環(huán)形的DNA或RNA或合成的DNA類似物、和/或由開(kāi)鏈或 環(huán)形的DNA或RNA或合成的DNA類似物與一種或多種陽(yáng)離子抗生 素形成的加合物部分或全部地被包封在涂層中。其中，氨基糖苷類抗 生素、林可酰胺類抗生素及喹諾酮類抗生素可用作陽(yáng)離子抗生素使 用。而且，艮他霉素、氨羥丁卡那霉素A、托普霉素、氯林可霉素、 林可胺(lincosamin)、氧氟沙星、莫西沙星(moxifloxacin)尤為優(yōu) 選。

可以有其它的醫(yī)藥物質(zhì)分散在涂層中，其中所述的醫(yī)藥物質(zhì)可以 以分子分散的方式包含在涂層中。

阿加曲斑、肝素和合成獲得的多糖硫酸酯是特別合適的抗血栓形 成的活性物質(zhì)。

如果有必要使用的話，開(kāi)鏈或環(huán)形的DNA或RNA或其合成類似 物優(yōu)選地是編碼生長(zhǎng)因子或血管生成因子。

本文中，氨基糖苷類抗生素的脂肪酸鹽同時(shí)擔(dān)當(dāng)抗血栓形成和涂 層形成的物質(zhì)。

本發(fā)明的用于含抗血栓形成活性成分的血管移植物的制備方法 具體而言包括以下步驟：

A)將移植體浸漬于以下物質(zhì)之一的醇溶液或含易揮發(fā)溶劑(如 氯仿)的醇溶液中，所述物質(zhì)為艮他霉素棕櫚酸鹽、艮他霉素肉豆蒄 酸鹽、艮他霉素月桂酸鹽、托普霉素棕櫚酸鹽、托普霉素肉豆蒄酸鹽、 托普霉素月桂酸鹽、氨羥丁卡那霉素A棕櫚酸鹽、氨羥丁卡那霉素A 肉豆蒄酸鹽、氨羥丁卡那霉素A月桂酸鹽、萬(wàn)古霉素棕櫚酸鹽、萬(wàn)古 霉素肉豆蒄酸鹽；或?qū)⑺鋈芤簢娡吭谒鲆浦搀w上，

B)使所述醇溶劑揮發(fā)。