[發(fā)明專(zhuān)利]桂哌齊特的新的藥用鹽及其制備方法

無(wú)效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 200710096248.2
• 申請(qǐng)日: 2007-04-02
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN101058568A
• 公開(kāi)（公告）日: 2007-10-24
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 車(chē)馮升
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 車(chē)馮升
• 主分類(lèi)號(hào): C07D295/18
• 分類(lèi)號(hào): C07D295/18;A61K31/496;A61P9/00
• 代理公司: 暫無(wú)信息
• 代理人: 暫無(wú)信息

1、技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及(E)-1-{4-[(3′，4′，5′-三甲氧基肉桂酰基)]-1-哌嗪}乙酰吡咯啶即桂哌齊特的新的藥用鹽及其制備方法和用途，屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。

2、背景技術(shù)

心腦血管疾病是目前第一位的死亡病因，是嚴(yán)重威脅我國(guó)人民健康的常見(jiàn)病和多發(fā)病，選擇有效而安全的治療藥物是臨床醫(yī)生面臨的重要課題。桂哌齊特(Cinepazide)因其療效確切，不良反應(yīng)小，在世界各國(guó)廣泛應(yīng)用。桂哌齊特的化學(xué)名稱(chēng)為：(E)-1-{4-[(3′，4′，5′-三甲氧基肉桂酰基)]-1-哌嗪}乙酰吡咯啶，結(jié)構(gòu)式如下：

馬來(lái)酸桂哌齊特(Cinepazide?Maleate)是桂哌齊特的馬來(lái)酸鹽，由法國(guó)Sanofi-Aventis公司開(kāi)發(fā)，1974年首先在法國(guó)上市，此后陸續(xù)在歐洲國(guó)家、日本等上市，2002年在中國(guó)上市。上市的劑型為注射液，規(guī)格2ml∶80mg(以馬來(lái)酸桂哌齊特計(jì))。馬來(lái)酸桂哌齊特具有腺苷、cAMP增效和弱鈣離子阻滯的雙重血管擴(kuò)張機(jī)制，臨床上主要用于下列疾病的治療：(1)腦血管疾病：腦動(dòng)脈硬化，一過(guò)性腦缺血發(fā)作，腦血栓形成，腦栓塞、腦出血后遺癥和腦外傷后遺癥；(2)心血管疾病：冠心病、心絞痛，如用于治療心肌梗塞，應(yīng)配合有關(guān)藥物綜合治療；(3)外周血管疾病：下肢動(dòng)脈粥樣硬化病，血栓閉塞性脈管炎，動(dòng)脈炎、雷諾氏病等。

然而，馬來(lái)酸桂哌齊特原料及注射液對(duì)光照極其敏感，光穩(wěn)定性很差，貯減時(shí)需遮光、密閉保存，給藥品生產(chǎn)、儲(chǔ)藏、運(yùn)輸和使用帶來(lái)了極大的不便，同時(shí)也給保障臨床安全用藥帶來(lái)了隱患。

3、發(fā)明內(nèi)容

為了解決馬來(lái)酸桂哌齊特光不穩(wěn)定的缺點(diǎn)，本發(fā)明人進(jìn)行了大量的研究工作，對(duì)桂哌齊特與藥學(xué)上可接受的酸進(jìn)行加成反應(yīng)，所用的酸包括硫酸、鹽酸、氫溴酸、磷酸、硝酸、甲磺酸、對(duì)甲苯磺酸、酒石酸、富馬酸、檸檬酸、乙酸、甲酸、苯甲酸、肉桂酸、丁二酸、丙二酸等，并對(duì)各藥用鹽的理化性質(zhì)和穩(wěn)定性進(jìn)行了系統(tǒng)的研究。

實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)桂哌齊特可與下列酸形成藥用鹽：甲磺酸、磷酸、硝酸、硫酸、氫溴酸、對(duì)甲苯磺酸、酒石酸、富馬酸、枸櫞酸、丁二酸、丙二酸、鹽酸，優(yōu)選甲磺酸鹽、磷酸鹽、硝酸鹽、硫酸鹽，進(jìn)一步優(yōu)選甲磺酸鹽和磷酸鹽，特別優(yōu)選桂哌齊特甲磺酸鹽。

上述桂哌齊特的新的藥用鹽可以是無(wú)水合物，也可以是水合物，如一水合物、一倍半水合物、二水合物、三水合物、四水合物、五水合物、六水合物等。

本發(fā)明的桂哌齊特的新的藥用鹽的制備方法為：將桂哌齊特和酸在低級(jí)醇、酮、酯的含水有機(jī)溶劑或有機(jī)溶劑中進(jìn)行成鹽反應(yīng)，得粗品。其中，桂哌齊特和酸的摩爾配比為以1∶0.5～1∶10，優(yōu)選1∶1；桂哌齊特最好在-10～30℃溫度范圍內(nèi)與酸攪拌反應(yīng)，然后靜置0.1～10h。為了提高純度，所得粗品還可再溶于溶劑中，進(jìn)一步放置析晶，最好在低溫或常溫下放置0.1～10h，得精制品。須注意所有操作均須在避光下進(jìn)行。所述低級(jí)醇、酮、酯可以為甲醇、乙醇、異丙酮、丙酮或乙酸乙酯中的一種或多種。

按上述方法制得的桂哌齊特新的藥用鹽的部分結(jié)構(gòu)式列舉如下，但不應(yīng)理解為僅限于下述發(fā)明：

甲磺酸桂哌齊特(C₂₂H₃₁N₃O₅·CH₃SO₃H)的結(jié)構(gòu)式：

硝酸桂哌齊特(C₂₂H₃₁N₃O₅·HNO₃)的結(jié)構(gòu)式：

磷酸桂哌齊特(C₂₂H₃₁N₃O₅·H₃PO₄)的結(jié)構(gòu)式：

硫酸桂哌齊特(C₂₂H₃₁N₃O₅·H₂SO₄)，結(jié)構(gòu)式如下：

酒石酸桂哌齊特(C₂₂H₃₁N₃O₅·C₄H₆O₆)的結(jié)構(gòu)式如下：

氫溴酸桂哌齊特(C₂₂H₃₁N₃O₅·HBr)，結(jié)構(gòu)式如下：