[發明專利]用氨基咪唑甲酰胺和5－氨基或取代的氨基1,2,3－三唑的鹽治療和預防腫瘤

無效

• 申請號: 200710096013.3
• 申請日: 1996-07-18
• 公開（公告）號: CN101273988A
• 公開（公告）日: 2008-10-01
• 發明（設計）人: 費利克斯·韋爾曼
• 申請（專利權）人: 巧妙療法股份有限公司
• 主分類號: A61K31/4164
• 分類號: A61K31/4164;C07D233/88;C07D249/04;A61P43/00;A61P17/06
• 代理公司: 北京市柳沈律師事務所
• 代理人: 賈靜環;宋莉

本申請是申請號為96195687.9、發明名稱為“用氨基咪唑甲酰胺和5-氨基或取代的氨基1，2，3-三唑的鹽治療和預防腫瘤”、對應于公開號為WO97/03668的PCT申請的中國發明專利申請的分案申請，其中公開號為WO97/03668的申請是1995年6月21日申請的美國專利申請08/505439的部分繼續申請。本分案申請以公開號為WO?97/03668的申請為基礎。

1.引言

本發明涉及用氨基咪唑甲酰胺(AICA)的鹽和5-氨基或取代的氨基1，2，3-三唑(TRIAZOLES)的鹽進行治療來預防和/或抑制原發和繼發轉移腫瘤的組合物和方法。本發明方法包括使用5-氨基咪唑甲酰胺的和/或5-氨基或取代的氨基1，2，3-三唑的所有類別的有機酸鹽和無機鹽而不僅僅是從乳清酸獲得的那些鹽。例如AICA和/或TRIAZOLES也可以與脂肪族酸反應，包括但不局限于乳酸，琥珀酸，馬來酸，檸檬酸，和酒石酸，或者與糖酸反應，例如葡糖酸，半乳糖酸等，特別是戊羥基和多羥基羧酸，生成有機酸鹽，或者AICA和/或TRIAZOLES也可以與無機酸反應，包括但不局限于鹽酸和磷酸，生成適用于本發明方法的無機鹽。所述方法包括用治療有效劑量的一種氨基咪唑甲酰胺的鹽和/或5-氨基或取代的氨基1，2，3-三唑的鹽治療癌癥高危的和/或患癌癥的個體。在癌癥治療實踐中，本發明的方法，用含有AICA和/或TRIAZOLES鹽的組合物來抑制原發和繼發病灶處的癌細胞和基質組織周圍細胞的發展和增殖。本發明優選的組合物能特異性地或優選地阻止腫瘤發生前細胞向腫瘤細胞轉化，或者阻止或抑制腫瘤細胞增殖、發病及轉移，而沒有通常的細胞毒性作用。所述方法進一步包括治療患某些病癥的個體，包括但不局限于牛皮癬、濕疹、膠原病、脈管炎、神經性疾病或藥物中毒。

2.發明背景

2.1氨基咪唑甲酰胺鹽

AICA在文獻中稱作“乳清酸氨咪酰胺”(“Orazamide”)。乳清酸氨咪酰胺是一種氨基咪唑甲酰胺鹽(下文稱作“AICA”)，根據其阻止壞死和刺激肝實質細胞再生的能力而已經被用作保肝藥。

2.2.1氨基咪唑甲酰胺鹽的化學特征和性質

現有的乳清酸氨咪酰胺有不同形式：5-氨基咪唑-4-甲酰胺乳清酸鹽，4-氨基-5-咪唑甲酰胺乳清酸鹽，或1，2，3，6-四氫-2，6-二氧-4-嘧啶羧酸與5-氨基-1H-咪唑-4-甲酰胺(1∶1)的化合產物，或乳清酸與5(或4)-氨基咪唑-4(或5)-甲酰胺(1∶1)的化合產物。咪唑環上的C₅胺基可以與肌體化學上相容的乳清酸或者任何其它有機酸的C₄羧基相連。

AICA乳清酸鹽或乳清酸氨咪酰胺已知的藥理活性在于AICA和/或乳清酸。AICA結合到動物的核酸中，特別是嘌呤生物合成中。在牛奶中也發現有乳清酸，它是動物機體中一種嘧啶的母體。因此，AICA乳清酸鹽含有核酸嘌呤和嘧啶成分的母體，作為保肝藥的應用是以其對肝實質細胞再生的刺激作用為基礎的。

2.1.2AICA鹽的藥物動力學

乳清酸氨咪酰胺或AICA乳清酸鹽目前用作保肝藥。已發現AICA防止肝壞死并刺激肝實質細胞再生。當使用一種AICA鹽時，AICA是主要的代謝產物。

2.1.3AICA鹽和癌癥

AICA是作為嘌呤生物合成中的母體而被正常細胞和腫瘤細胞利用的，這一發現提示AICA類似物可能具有抗腫瘤活性，因它能抑制核酸的生物合成。且Hano，K.，和Aka?shi，A.，1964，Gann?55：25-35。因而，已經合成出了一系列的其中5-氨基基團被各種一烷基的和二烷基的三氮烯基置換的AICA的類似物-三氮烯基咪唑，并評估了其抗腫瘤活性。見Shealy，Y.F.，和Kranth，C.A.，1966，J.Med.Chem.9：34-38，Shealy，Y.F.，等，1962，J.Org.Chem.27：2150-2154；和Shealy，Y.F.，等，1961，J.Org.Chem.26：2396-2401。其中一種類似物5-(二甲基三氮烯基)咪唑-4-甲酰胺(DTIC或DTIC-Dome，氮烯咪胺)具有下面的結構式：

其具有令人注目的抗小鼠肉瘤180，腺癌755，白血病L?1210(Shealy，Y.F，，等，1962，Biochem.Pharmacol.11：674-676)和黑色素瘤細胞(Rutty，C.J.等，1984，Br.J.Cancer?48：140)的活性。