[發明專利]一種3-芳基-5-烯基噁唑啉-2-酮的合成方法

有效

• 申請號: 200710094099.6
• 申請日: 2007-09-27
• 公開（公告）號: CN101397278A
• 公開（公告）日: 2009-04-01
• 發明（設計）人: 熊劍;蔣劍峰;馬汝建;陳曙輝;李革
• 申請（專利權）人: 天津藥明康德新藥開發有限公司;上海藥明康德新藥開發有限公司
• 主分類號: C07D263/22
• 分類號: C07D263/22
• 代理公司: 上海浦東良風專利代理有限責任公司
• 代理人: 張勁風

技術領域：

本發明涉及一種3-芳基-5-烯基噁唑啉-2-酮的合成方法。?

背景技術：3-芳基-5-烯基噁唑啉-2-酮是一種較為有用的藥物合成中間體，目前合成該類化合物的主要有三類方法：較為常用的方法是通過環氧丁烯與芳基異腈酸酯制備(J.Med.Chem.1989，32，1673-1681)，但該類反應條件較為苛刻，不易操作，重復性差，有時還會產生位置異構體，較難純化(J.Heterocycl.Chem.1988，25，1351-1357)。?

另外一種方法是通過二溴化合物的消除反應獲得(J.Chem.Soc.Chem.Commun.1987，689-690)，但是制備二溴化合物原料本身需要多步反應。?

也有文獻報道芳胺和順丁稀二醇的碳酸酯在鈀催化條件下反應可以得到相應的產物，但這一反應位置異構體為主要產物，且根據底物的不同反應收率相差較大(Eur.J.Org.Chem.1999，1，181-186)。?

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目前并沒有一個簡單、通用的方法來合成3-芳基-5-烯基噁唑啉-2-酮。?

發明內容：本發明的目的是開發一種簡單、通用合成3-芳基-5-烯基噁唑啉-2-酮的方法。主要解決目前合成方法中原料不易得，路線較長，反應操作不便，后處理困難等技術問題。?

本發明的技術方案：本發明以簡單易得的原料丁烯1，2-二醇為原料，與芳基磺酰氯反應得到相應的磺酸酯，其在1.8-二氮雜二環(5.4.0)十一烯-7(DBU)為堿與芳基異氰酸酯反應一步得到相應的3-芳基-5-烯基噁唑啉-2-酮，反應式如下：?

上述工藝中，第一步反應中芳基磺酰氯為苯磺酰氯、對甲苯磺酰氯，或由對氯苯磺酰氯替代，所用溶劑為二氯甲烷、四氫呋喃等，反應溫度為0℃-室溫；第二步反應溶劑為二氯甲烷、四氫呋喃、甲苯、乙酸乙酯和乙腈等，反應溫度為室溫到溶劑的回流溫度，芳基異氰酸酯可為任何商業化可得的芳基異氰酸酯。?

本發明的有益效果：?

本發明解決了目前合成方法中原料不易獲得，路線較長，收率低，反應操作不便，制備方法沒有普遍適用性等缺點。本合成方法以簡單易得的原料丁烯1，2-二醇為原料，工藝選擇合理，原料簡單易得，收率高，易于放大，適于合成各類取代的3-芳基-5-烯基噁唑啉-2-酮。?

具體實施方式：

實施例1

1.1中間體2的合成?

在裝有溫度計和攪拌子的100mL三口燒瓶中，將丁烯-1，2-二醇1(1g，11mmol)、三乙胺(1.1g，1.5mL)和二氯甲烷(10mL)分別加入其中，在冰水浴條件下(內溫0℃)緩慢滴加對甲基苯磺酰氯2(2g，11.5mmol)的二氯甲烷溶液(10mL)，滴加時間不少于30min。滴加完畢后反應體系升至室溫，繼續攪拌反應2hs。加入冰水(20mL)淬滅反應，收集有機相，分別用稀鹽酸(1N，20mL)、飽和碳酸氫鈉溶液(20mL)及飽和食鹽水(20mL)洗滌，有機相收集，無水硫酸鈉干燥。蒸除溶劑后得到目標產物為淺黃色油狀物3(2.4g，88％)。?

1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.74(2H，d)；7.43(2H，d)；5.69(1H，ddd)；5.21(1H，br?d)；5.06(1H，br?d)；4.13(1H，m)；3.87(1H，dd)；3.77(1H，dd)；2.46(3H，S)。?

1.2最終產物的合成?

在裝有溫度計和攪拌子的100mL三口燒瓶中，將化合物3(2.4g，10mmol)溶于二氯甲烷(20mL)，在冰水浴條件下(內溫0℃)緩慢滴加異氰酸苯酯4(1.3g，11mmol)的二氯甲烷溶液(10mL)中，滴加時間不少于15min。滴加完畢后反應體系升至室溫，繼續攪拌反應2hs；再將反應體系的內溫冷卻至0℃，緩慢滴加DBU(3g，20mmol)的二氯甲烷溶液(10mL)，滴加時間不少于15min。滴加完畢后反應體系升至室溫，繼續攪拌反應2hs。加入冰水(50mL)淬滅反應，收集有機相，分別用稀鹽酸(1N，50mL)、飽和碳酸氫鈉溶液(50mL)及飽和食鹽水(50mL)洗滌，有機相收集，無水硫酸鈉干燥。蒸除溶劑后的剩余物經柱層析純化得到目標產物，白色固體5(0.8g，42％)。?