[發明專利]一種培美曲塞鹽的純化方法

有效

• 申請號: 200710092879.7
• 申請日: 2007-10-24
• 公開（公告）號: CN101417998A
• 公開（公告）日: 2009-04-29
• 發明（設計）人: 羅杰;林蒙;林波;葉文潤;秦詠梅;鄧杰
• 申請（專利權）人: 重慶醫藥工業研究院有限責任公司
• 主分類號: C07D487/04
• 分類號: C07D487/04
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明涉及有機化學和藥學領域，具體的涉及培美曲塞鹽的一種純化方法，更具體的涉 及培美曲塞鈉鹽尤其是培美曲塞二鈉的一種純化方法。

背景技術

培美曲塞鹽是培美曲塞(Pemetrexed，結構式如式I所示)的鋰、鈉、鉀等鹽，其中鈉鹽 即培美曲塞鈉是培美曲塞的鈉鹽，包括一鈉鹽、二鈉鹽、三鈉鹽等，其中最常見的為二鈉鹽， 即培美曲塞二鈉(Pemetrexed?disodium，結構式如式II所示)，化學名為N-[4-[2-(2-氨基 -4，7-二氫-4-氧代-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酰基]-L-谷氨酸二鈉鹽。培美曲 塞和培美曲塞二鈉的多種制備方法已在專利EP432677、EP589720、WO0011004、EP549886、 CN1778797等中公開。

培美曲塞二鈉是一種多靶點葉酸拮抗劑，能強有力的抑制多種葉酸依賴酶包括胸苷酸合 成酶(TS)、二氫葉酸還原酶(DHFR)和甘氨酰胺核糖核苷酸甲酰基轉移酶(GARFT)。臨床試驗表 明培美曲塞二鈉對多種實體瘤有效，目前已在美國、歐盟、中國等國上市，用于一線治療惡 性胸膜間皮瘤和二線治療局部晚期和轉移性非小細胞肺癌。在惡性胸膜間皮瘤的治療中，培 美曲塞二鈉是目前唯一上市的化療藥物；在非小細胞肺癌二線治療中，培美曲塞二鈉與此前 的標準藥物多西紫杉醇相比，療效相當，但副作用更小，因此有望成為非小細胞肺癌二線治 療的新標準藥物。此外，培美曲塞二鈉治療乳腺癌、腸癌、胰腺癌、頭頸部癌、胃癌、膀胱 癌等的臨床研究也正在進行中。

純化是原料藥制備工藝中的重要工序之一，它直接影響到終產品的質量和成本。目前公 開的培美曲塞二鈉純化方法均為有機溶劑/水的混合溶劑析晶法，如WO9916742、WO0114379 中公開了用3A乙醇/水混合溶劑加熱至60～70℃析晶；Organic?Process?Research& Development，1999，3：184～188.、CN1778797、CN1778802中公開了用乙醇/水混合溶劑熱至 45～50℃析晶；CN1406238、WO0114379中公開了用丙酮/水混合溶劑加熱至45～50℃析晶； 另外在WO0114379中還公開了用異丙醇/水混合溶劑加熱至60～65℃析晶。

在上述的培美曲塞二鈉純化方法中，一般還需同時對其成鹽前的酸培美曲塞進行純化， 目前公開的培美曲塞的純化方法也均為混合溶劑析晶法，如J.Med.Chem.，1992，35：4450～ 4454.中公開了用甲醇/丙酮混合溶劑重結晶；EP432677中公開了用甲醇/二氯甲烷混合溶劑 重結晶；CN1406238中公開了用3A乙醇/水混合溶劑加熱至65℃析晶；Organic?Process Research&Development，1999，3：184～188.中公開了用乙醇/水混合溶劑加熱至70～75℃ 析晶。

因此，目前培美曲塞二鈉和培美曲塞的純化方法均涉及到用混合溶劑加熱析晶的過程。 由于培美曲塞二鈉和培美曲塞具有較易氧化的特性，因此在受熱情況下勢必會加速它們的氧 化，降低產品質量和收率；另外，在目前純化方法中均使用到有機混合溶劑，這樣使得溶劑 回收或處理的難度和成本大為增加。

本發明針對目前培美曲塞二鈉純化工藝中存在的受熱對產品質量不利和混合溶劑較難回 收處理等問題進行了改進，驚奇的發現利用鹽析操作可有效的對培美曲塞二鈉進行純化，該 方法可在不加熱的條件下操作，而且可以不涉及有機溶劑。因此本發明提供了一種能在不加 熱的條件下有效純化培美曲塞二鈉且可以不涉及有機溶劑的改進純化方法。

發明內容

本發明的目的在于提供一種能有效純化培美曲塞鹽，特別是培美曲塞鈉鹽，尤其是培美 曲塞二鈉的改進方法。

為了實現該目的，本發明提供了一種培美曲塞鹽(結構式如式III所示)的純化方法，

式中：