[發(fā)明專利]溫度敏感三嵌段共聚物的制備方法

無效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 200710092769.0
• 申請(qǐng)日: 2007-09-27
• 公開（公告）號(hào): CN101157752A
• 公開（公告）日: 2008-04-09
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 李軍;王伯初;王亞洲;劉朋;周太剛
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 重慶大學(xué)
• 主分類號(hào): C08G63/08
• 分類號(hào): C08G63/08;C08G63/85;C08G65/48;A61K47/34
• 代理公司: 重慶大學(xué)專利中心
• 代理人: 郭吉安

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬高分子藥用材料和醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及到溫敏三嵌段共聚物的制備，以及該聚合物在局部溫度導(dǎo)向藥物靶向傳遞系統(tǒng)中的潛在應(yīng)用。

背景技術(shù)

溫度敏感型聚合物在藥物緩釋注射給藥系統(tǒng)中有著廣泛的應(yīng)用，其中聚乙二醇-聚丙交脂-乙交脂-聚乙二醇(PEG-PLGA-PEG，美國專利NO.6?117?949，)和聚丙交脂-乙交脂-聚乙二醇-聚丙交脂-乙交脂(PLGA-PEG-PLGA，美國專利NO.6?004?573，中國專利公開號(hào)200510046409.8)是近年來研究得比較多的兩類生物可降解的溫度敏感三嵌段聚合物。在溫度低于體溫時(shí)，該類聚合物材料可直接溶于水，形成自由流動(dòng)的溶膠，而在體溫下，會(huì)形成穩(wěn)定的半固態(tài)的水不溶性凝膠。從而，利用此類溫敏聚合物為藥物載體材料，在注射部位升至體溫時(shí)，藥物可以從凝膠中緩慢釋放出來，且緩釋時(shí)間可維持4-6周左右。

然而，到目前為止國內(nèi)外研究者只將重點(diǎn)放在利用此類溫敏聚合物的溶膠-凝膠相轉(zhuǎn)變來實(shí)現(xiàn)藥物的緩釋(美國專利No.6?541?003，美國專利No.7?153?520，中國專利公開號(hào)200610070969.1)。而忽略了對(duì)凝膠-溶膠的相轉(zhuǎn)變?cè)谒幬飩鬟f系統(tǒng)中的研究。隨著對(duì)于有效利用藥物、獲得最優(yōu)治療效果，且不產(chǎn)生任何毒副作用的需求，藥物靶向傳遞越來越多地受到人們的重視。事實(shí)上，由于機(jī)體局部炎癥或癌變組織會(huì)引起機(jī)體局部溫度差異，這種差異本身就為溫度導(dǎo)向的靶向給藥提供了定向誘因。同時(shí)也可以利用局部定點(diǎn)加溫的技術(shù)來實(shí)施溫度導(dǎo)向。若此類溫敏聚合物的凝膠-溶膠相轉(zhuǎn)變溫度能滿足局部溫度導(dǎo)向藥物靶向的臨床應(yīng)用上的要求，在實(shí)現(xiàn)溫度導(dǎo)向的局部靶向給藥中有著潛在的優(yōu)勢(shì)。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是提供一種溫度敏感型三嵌段共聚物的制備方法，同時(shí)所制備出的溫度敏感聚合物，其凝膠-溶膠的相變溫度需要滿足局部溫度導(dǎo)向藥物靶向的臨床應(yīng)用上的要求，即高于人體生理溫度，同時(shí)也在人體所能承受的范圍內(nèi)，從而用于在局部溫度導(dǎo)向的藥物靶向給藥系統(tǒng)中。

本發(fā)明的技術(shù)方案如下：溫度敏感三嵌段共聚物的制備方法，其特征是，步驟如下：

(a)將分子量為1000和分子量為1500的聚乙二醇，以1∶1的質(zhì)量比，加到三頸瓶中，在氮?dú)獗Ｗo(hù)，機(jī)械攪拌下160℃反應(yīng)2h；

(b)保持溫度不變，加入D，L-丙交酯和乙交酯反應(yīng)30min；

(c)停止攪拌并且加入引發(fā)劑；

(d)將反應(yīng)混合物在氮?dú)獗Ｗo(hù)下150℃反應(yīng)8h；

(e)粗產(chǎn)品溶于冰水中，待完全溶解后，置于80℃加熱沉淀，去上清液，重復(fù)三次；

(f)干燥后制得溫敏三嵌段共聚物。

其中步驟(c)中所述的引發(fā)劑為二乙基己酸亞錫。

其中步驟(f)中所述的干燥為冷凍干燥。

本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)在于：制備出一種溫度敏感三嵌段共聚物，其凝膠-溶膠的相變溫度(40℃-44℃)滿足局部溫度導(dǎo)向藥物靶向的臨床應(yīng)用上的要求，即高于人體生理溫度，同時(shí)也在人體所能承受的范圍內(nèi)。以此聚合物為藥用材料，與藥物混合，制成微膠囊、微粒和納米粒等制劑，用于藥物靶向傳遞系統(tǒng)中。給藥系統(tǒng)由溫敏聚合物溶液與藥物混合，藥物可以全部或部分溶解在聚合物溶液中，給藥后在正常體溫下在體內(nèi)形成凝膠，而在病變組織部位通過局部加熱使其形成溶液從而釋放。即基于聚合物的水溶液會(huì)經(jīng)歷從溶膠-凝膠-溶膠的轉(zhuǎn)變。記溶膠-凝膠的轉(zhuǎn)變溫度為T₁，凝膠-溶膠的轉(zhuǎn)變溫度為T₂。滿足T₁低于或等于人體正常體溫(37℃)，T₂高于人體正常體溫但不超過人體可承受的最高溫度(44℃)，則可通過局部加熱使病變組織部位高于其他正常部位，從而實(shí)現(xiàn)基于溫度導(dǎo)向的藥物靶向傳遞。

附圖說明

圖1是聚合物在不同濃度下的相變圖。

具體實(shí)施方式

實(shí)施例1

PEG1000和PEG1500(質(zhì)量比1∶1)160℃在氮?dú)獗Ｗo(hù)，攪拌下三頸瓶中干燥2h，加入D，L-丙交酯和乙交酯(摩爾比3∶1)30min后，停止攪拌，加入兩滴二乙基己酸亞錫，150℃氮?dú)獗Ｗo(hù)下反應(yīng)8h.粗產(chǎn)品溶于冰水中，待完全溶解后，置于80℃加熱沉淀，去上清液，重復(fù)三次。冷凍干燥后，即得PLGA-PEG-PLGA。

實(shí)施例2

實(shí)施實(shí)例1中得到的聚合物制備成質(zhì)量分?jǐn)?shù)為10wt％-25wt％的水溶液，每升高1℃觀察溶液的膠凝狀況。并測(cè)定每個(gè)具體溫度時(shí)，樣品保持穩(wěn)定20min。當(dāng)聚合物的水溶液在試管里倒轉(zhuǎn)時(shí)1min內(nèi)保持不流動(dòng)，被認(rèn)為形成凝膠。圖1是聚合物不同濃度的相轉(zhuǎn)變圖。