[發(fā)明專利]羅庫溴銨結晶水合物的制備方法

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 200710092747.4
• 申請日: 2007-09-25
• 公開（公告）號: CN101397329A
• 公開（公告）日: 2009-04-01
• 發(fā)明（設計）人: 于國鋒;陳小勇;王曉琳
• 申請（專利權）人: 重慶人本藥物研究院
• 主分類號: C07J43/00
• 分類號: C07J43/00
• 代理公司: 重慶華科專利事務所
• 代理人: 夏 洪

技術領域

本發(fā)明涉及原料藥的制備方法，特別是羅庫溴銨結晶水合物的制備方法。

背景技術

羅庫溴銨(Rocuronium?Bromide)是由Organon公司研究開發(fā)，并于1994年6月和7月首次在美國和英國上市的一種新型非去極化甾醇類肌肉松弛劑，其起效迅速，可提供與琥珀酰膽堿相似的插管條件，其有效性得到高度評價，在臨床上做出重大貢獻。羅庫溴銨的化學結構式為：

歐洲專利EP0287150中公開了羅庫溴銨的合成方法和用途；WO0044334公開了羅庫溴銨和其他傳統(tǒng)肌松藥組成的復方注射液；US2006058275和US2006058276專利涉及制備一種純的固體粉末的羅庫溴銨的方法：將其中間體與過量的溴丙烯反應，然后反應混合物倒入到攪拌的抗溶劑中(結晶)，沉淀分離，干燥濕的固體，用緩沖溶液溶解，除去揮發(fā)的溶劑，收集干燥產品。目前，從公開的專利文獻和非專利文獻中，均未發(fā)現有關羅庫溴銨結晶水合物制備的報道。

由于羅庫溴銨極易吸潮，很不穩(wěn)定，藥典中要求在低溫密封條件下保存，這使得現有的羅庫溴銨產品不利于保存，這無疑將增加生產企業(yè)和使用者藥物的儲存成本，并且藥物的儲存也給生產企業(yè)和使用者帶來較大的麻煩。

發(fā)明內容

本發(fā)明的目的是提供一種羅庫溴銨結晶水合物的制備方法，以制備穩(wěn)定的羅庫溴銨結晶水合物，增加羅庫溴銨原料藥的穩(wěn)定性。

本發(fā)明所述羅庫溴銨結晶水合物的制備方法為：

配制重量體積百分比濃度為2～15％的羅庫溴銨水溶液，將該水溶液在-50℃～-30℃的溫度下凍結成冰后，在真空狀態(tài)下減壓升溫至30℃～50℃，升溫過程持續(xù)10～20小時，并于該溫度下真空保溫10～30小時而制得羅庫溴銨結晶水合物。

根據該方法制得的羅庫溴銨結晶水合物的化學結構式為：

式中n為1.5。

由于羅庫溴銨以結晶水合物的形式存在，故能夠使其吸濕性得到明顯改善，從而增加了羅庫溴銨原料藥的穩(wěn)定性，而采用冷凍干燥對羅庫溴銨進行處理，能夠有效降低羅庫溴銨原料藥的過量有機殘留，并且以結晶水合物的形式存在，還有效改善了羅庫溴銨的顆粒外觀。

由于該藥物系現有藥物羅庫溴銨的結晶水合物，除了增加羅庫溴銨原料藥的穩(wěn)定性外，羅庫溴銨的原有藥性并未發(fā)生改變，因此羅庫溴銨適用的病癥，本結晶水合物均能適用，且效果更好。羅庫溴銨結晶水合物的給藥劑型可以是注射劑和粉針劑等劑型。

附圖說明

圖1為羅庫溴銨結晶水合物的熱分析圖譜，圖中箭頭A表示放熱方向，根據圖示的數據計算分析結晶水數n=4.13%1-1.04%-4.13%×61018=1.48≈1.5.]]>

圖2為羅庫溴銨結晶水合物的IR圖譜，根據圖示其特征吸收峰為3435.14cm^-1、2930.05cm^-1、2855.15cm^-1、1748.10cm^-1、1640.76cm^-1、1452.65cm^-1、1376.42cm^-1、1224.77cm^-1、1118.84cm^-1、1024.88cm^-1。

圖3為羅庫溴銨結晶水合物的X-射線粉末衍射圖譜，從圖中可以看出此結晶水合物為無定型。

圖4為羅庫溴銨結晶水合物的質譜圖，圖示出了羅庫溴銨的分子離子峰m/z610。

具體實施方式

實施方式一：