[發明專利]具抗微生物活性的氟三唑醚類衍生物及鹽、制備方法及用途

有效

• 申請號: 200710092717.3
• 申請日: 2007-09-18
• 公開（公告）號: CN101391986A
• 公開（公告）日: 2009-03-25
• 發明（設計）人: 周成合;米佳麗
• 申請（專利權）人: 西南大學
• 主分類號: C07D249/08
• 分類號: C07D249/08;A61K31/4196;A61P31/04;A61P31/10
• 代理公司: 重慶華科專利事務所
• 代理人: 康海燕

1.一種具有抗微生物活性的氟三唑醚類衍生物或其在藥學上可接受的鹽，其特征在于化合物的結構用下式（Ⅰ）表示：

式中，R為C₁?~?C₁₆的烷基、C₁?~?C₁₆的鹵代烷基、3,4-二氯芐基或4-氯芐基。

2.根據權利要求1所述的氟三唑醚類衍生物或其在藥學上可接受的鹽，其特征在于所述鹽為無機酸鹽。

3.根據權利要求2所述的氟三唑醚類衍生物或其在藥學上可接受的鹽，其特征在于無機酸鹽為鹽酸鹽或硝酸鹽。

4.權利要求1-3之任一項所述的氟三唑醚類衍生物或其在藥學上可接受的鹽的制備方法，其特征在于以2′,4′-二氟-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)苯乙酮為原料合成氟三唑醚。

5.氟三唑醚硝酸鹽的制備方法，其特征在于包括如下步驟：

1）、1-(2,4-二氟苯基)-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)乙醇的合成

將2′,4′-二氟-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)苯乙酮溶于甲醇中室溫攪拌30分鐘，滴入氫氧化鈉溶液后，緩慢滴入硼氫化鈉的甲醇溶液，升溫至40?℃，反應時間為1?~?5小時，生成中間產物1-(2,4-二氟苯基)-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)乙醇；

2）、1-(2,4-二氟苯基)-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)乙醇鈉的合成

將1-(2,4-二氟苯基)-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)乙醇溶于無水四氫呋喃中，在氮氣保護下緩慢加入氫化鈉，反應溫度為0?~?10?℃，生成中間產物1-(2,4-二氟苯基)-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)乙醇鈉，反應時間為3小時；

3）、氟三唑醚的合成

將上述步驟2）合成的1-(2,4-二氟苯基)-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)乙醇鈉溶于無水四氫呋喃中，加入碘化鉀，在室溫緩慢滴入鹵代物的四氫呋喃溶液，反應時間為50?~?100小時；

4）、氟三唑醚硝酸鹽的制備

將上述步驟3）合成的氟三唑醚溶于乙醚中，緩慢滴加硝酸溶液，至無白色沉淀生成為止，然后用乙醚洗滌固體后干燥；

?反應式為：

式中，R為C₁?~?C₁₆的烷基、C₁?~?C₁₆的鹵代烷基、3,4-二氯芐基或4-氯芐基。

6.根據權利要求5的氟三唑醚硝酸鹽的制備方法，其中，步驟1）中2',4'-二氟-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)苯乙酮與硼氫化鈉的摩爾比為1：1.2?~?2；步驟2）中1-(2,4-二氟苯基)-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)乙醇與氫化鈉的摩爾比為1：1.2?~?2；步驟3）中1-(2,4-二氟苯基)-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)乙醇鈉與鹵代物的摩爾比為1：1；氫氧化鈉溶液為0.1?~?0.8?g·mL^-1；硝酸溶液為4?mol·L^-1。

7.權利要求1-3任意之一項所述的具有抗微生物活性的氟三唑醚類衍生物或其藥學上可接受的鹽的藥物組合物，該藥物組合物含有生理有效量的氟三唑醚類衍生物或其藥學上可接受的鹽，它們在組合物中的用量重量比為0.1?%?-?90?%；組合物以以下藥學上可接受的制劑形式存在：片劑、膠囊劑、分散片、口服液、大輸液、小針、凍干粉針、軟膏或搽劑。

8.權利要求1-3任意之一項所述的具有抗微生物活性的氟三唑醚類衍生物或其藥學上可接受的鹽用于制備抗微生物活性藥物的用途。

9.權利要求1-3任意之一項所述的具有抗微生物活性的氟三唑醚類衍生物或其藥學上可接受的鹽用于制備抗真菌、抗細菌藥物的用途。