[發明專利]6,7－二氫－5H－環戊烯并[b]吡啶的制備方法

無效

• 申請號: 200710090758.9
• 申請日: 2007-04-06
• 公開（公告）號: CN101279943A
• 公開（公告）日: 2008-10-08
• 發明（設計）人: 馮澤旺
• 申請（專利權）人: 北京華禧聯合科技發展有限公司
• 主分類號: C07D221/04
• 分類號: C07D221/04
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

(一)技術領域

本發明涉及一種6，7-二氫-5H-環戊烯并[b]吡啶的制備方法，屬于有機化學合成技術領域，6，7-二氫-5H-環戊烯并[b]吡啶用于合成頭孢匹羅。

(二)背景技術

6，7-二氫-5H-環戊烯并[b]吡啶是一種日益受到重視的醫藥中間體，具有抗潰瘍、抗癌等重要生理活性，主要用于藥物、殺菌劑和抗菌劑的研究，也被廣泛用于制備植物保護劑和合成樹脂、防老劑以及塑料制品等，尤其是第四代抗生素頭孢匹羅的關鍵中間體。

自6，7-二氫-5H-環戊烯并[b]吡啶問世以來，國外陸續有多篇文獻介紹了其化學合成方法，如Helv.Chim.Acta.，1945，28：1684；J.Org.Chem.，1960，25：1462；J.Organoment.Chem.，1968，14(1)：13；J.Org.Chem.，1977，42(16)：2742；Synthesis，1979(3)：221；J.Am.Chem.Soc.，1981，103，1525；Heterocycles，1989，29(9)：1809。但是這些路線分別存在著合成路線步驟長，收率低，原料難得，反應條件苛刻，不適合大規模工業化生產等缺點。

隨著國內對廣譜高效抗生素頭孢匹羅制備和應用研究的深入，國內研發單位也展開了6，7-二氫-5H-環戊烯并[b]吡啶制備工藝的深入研究。沈陽藥科大學學報，2001，18(2)：102以N-羥基鄰苯二甲酰亞胺為原料，制得O-烯丙基環戊酮肟，無須分離，直接用氧氣熱解得到目標化合物，總收率35％，此法最后一步副產物較多，且不易分離。CN1680329以炔丙胺和環戊酮為原料，無水乙醇為溶劑，Cu(NO₃)₂·3H2O為催化劑回流反應4.5h制得目標化合物，收率85％，此法原料炔丙胺價格昂貴。中國醫藥工業雜志，2006，37(9)：586-587以己二酸二乙酯為原料，經縮合、氨化、閉環、水解后脫羧、氯化及脫氯等6步反應制得目標化合物，總收率31％，此法原料價格低廉，但整個反應收率偏低。

(三)發明內容

為了克服以上技術的不足，本發明提供了一種收率高，反應條件溫和，操作簡便易行，產品質量好、成本低，適宜于大規模工業化生產的方法。

本發明是通過以下措施來實現的：

本發明的6，7-二氫-5H-環戊烯并[b]吡啶的制備方法，包括以下步驟：

1、將4-氨基-6，7-二氫-5H-環戊烯并[b]吡啶-2-酮(式III)水解得4-羥基-6，7-二氫-5H-環戊烯并[b]吡啶-2-酮(式IV)；

2、將4-羥基-6，7-二氫-5H-環戊烯并[b]吡啶-2-酮氯化，生成2，4-二氯-6，7-二氫-5H-環戊烯并[b]吡啶(式V)；

3、將2，4-二氯-6，7-二氫-5H-環戊烯并[b]吡啶氫解為6，7-二氫-5H-環戊烯并[b]吡啶(式VI)。

本發明的制備方法步驟1中，是在酸性條件下進行重氮化水解，所用的重氮化劑為亞硝酸鈉、亞硝酸，優選亞硝酸鈉；所用的酸是鹽酸、硫酸、氫溴酸或磺酸，優選10～20％硫酸。反應溫度以30-50℃為宜。

本發明的制備方法步驟2中，所用的氯化劑為苯基磷酰二氯、三氯氧磷、三氯化磷、五氯化磷、二氯亞砜。優選苯基磷酰二氯、三氯氧磷、五氯化磷。反應完畢后用堿調pH至中性，用溶劑萃取分液后，減壓蒸除溶劑后減壓蒸餾即得。所述的堿為碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀等。所述的溶劑為二氯甲烷、氯仿等。

本發明的制備方法步驟3中，氫解在催化劑作用下進行，所述的催化劑為鈀炭或阮氏鎳，優選鈀炭，用量為底物重量百分比的1～10％。

4-氨基-6，7-二氫-5H-環戊烯并[b]吡啶-2-酮可以由常規的方法制備而成。

本發明的貢獻在于尋找了一條生產6，7-二氫-5H-環戊烯并[b]吡啶的新方法，使得合成路線更合理，收率更高，反應條件溫和，操作簡便易行，產品質量好、成本低，是適宜于大規模工業化生產的方法。

(四)具體實施方式

以下以具體實施例來說明本發明的技術方案，但本發明的保護范圍不限于此：

實施例1??6，7-二氫-5H-環戊烯并[b]吡啶的制備

A?4-羥基-6，7-二氫-5H-環戊烯并[b]吡啶-2-酮的制備