[發(fā)明專利]顆粒－基質(zhì)

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 200710087975.2
• 申請日: 2007-02-16
• 公開（公告）號: CN101244292A
• 公開（公告）日: 2008-08-20
• 發(fā)明（設(shè)計）人: D·費爾;A·奈哈特;A·莫倫勃戈;R·榮格;C·哈默雷
• 申請（專利權(quán)）人: 斯特勞曼控股公司
• 主分類號: A61L27/46
• 分類號: A61L27/46;A61L27/54
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司
• 代理人: 王穎煜;李炳愛

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種組合物，其包含顆粒和可由至少兩種前體自選擇性反應(yīng)形成三維網(wǎng)絡(luò)而獲得的基質(zhì)。還提供制備所述組合物的試劑盒和方法。

背景技術(shù)

醫(yī)療器械諸如一般意義的植入物和牙科專用植入物如今被廣泛應(yīng)用。例如在骨折或者牙齒脫落情況下，在堅硬的組織結(jié)構(gòu)需要被修復(fù)或者被替換時，它們已經(jīng)變成很受重視的可能性。然而，這些植入物的成功強烈依賴于植入位點的充分支撐。如果在所述位點的骨質(zhì)量(bone?mass)不完善或者質(zhì)地有缺陷，則需要骨修復(fù)和/或骨增強。存在各種各樣的治療用于重新獲得完善的骨質(zhì)量，包括使用不同來源、形狀和尺寸的骨移植材料。

盡管存在骨質(zhì)量和/或強度的系統(tǒng)治療方法，但是在例如骨質(zhì)疏松癥中，仍難以按可靠并且可控制的方式實現(xiàn)骨生成(bone?formation)。然而，局部骨生成對于只需在局部增加骨體積的情形，例如當(dāng)放置牙科植入物時的充分治療非常有益。

目前用于修復(fù)骨缺陷的方法包括不同來源的移植材料。該材料要么是合成的，要么源自天然。所使用的一類天然移植材料是自體骨。與源自天然(人、動物、植物、藻類等)的骨/類骨材料相反，自體骨材料不會引發(fā)強烈的免疫反應(yīng)從而不被移植宿主排斥。然而，自體骨材料需要二次手術(shù)以獲得骨，增大了在該位點不期望的感染和/或炎癥的危險并且使治療費用顯著增加。而且，骨材料的去除至少暫時導(dǎo)致在該位點結(jié)構(gòu)弱化并引起痛苦的治愈過程。

過去的幾年間，變得越來越清楚的是各種生物活性因子的使用改善了骨修復(fù)和/或骨生長。也已經(jīng)顯示出應(yīng)用這類因子的方法極大的影響它們的再生效果。盡管不斷努力在研發(fā)用于所述因子的可控制地提供和釋放的方法，但是這仍然是該領(lǐng)域中的普遍問題之一。

本領(lǐng)域中已經(jīng)描述了用于組織自生長或者生物活性因子的釋放的不同生物材料。

WO?00/44808公開了通過與共軛不飽和基團親核加成反應(yīng)而形成的聚合物生物材料，所獲得的該生物材料呈水凝膠狀態(tài)，可以用于諸如膠水或者密封劑以及作為組織工程和傷口愈合應(yīng)用的支架。而且所述水凝膠在生理條件下快速降解。

US?5,626,861公開了可以用作移植材料的微孔基質(zhì)的制造方法。該復(fù)合材料由溶解于有機溶劑如二氯甲烷或者氯仿的可生物降解和生物相容的聚合物然后與羥基磷灰石混合而成的混合物來形成。后者是顆粒狀磷酸鈣陶瓷。該材料具有尺寸范圍在100-250微米之間的不規(guī)則的小孔。生物活性因子可以非共價結(jié)合于該復(fù)合材料中。

US?5,204,382描述了可注射的移植組合物，其包含與有機聚合物或者懸浮于液體載體的膠原蛋白混合的可生物相容的陶瓷基質(zhì)。該陶瓷顆粒的尺寸范圍在50微米-250微米之間。

US?6,417,247公開了聚合物和陶瓷基質(zhì)。該組合物通常情況下為液體并且遇到某些刺激、例如溫度升高時固化。

WO?2004/103421描述了具有固定形態(tài)的羥基磷灰石/二氧化硅材料。還描述了基于該羥基磷灰石/二氧化硅材料的非常多孔的骨替代材料。

WO?03/040235公開了用于控制細(xì)胞向內(nèi)生長和組織再生的合成基質(zhì)。該基質(zhì)包含通過多官能前體形成的三維聚合網(wǎng)絡(luò)。

WO?2004/054633描述了大孔合成陶瓷，其可以用于制備顆粒化的骨替代材料。

EP?0?324?425公開了用α-磷酸三鈣和磷酸四鈣中的至少一種制備醫(yī)用骨假體的方法。

US?2004/0019132描述了用于制造骨移植替代品的方法和組合物。使用粉末壓縮方法產(chǎn)生包含顆粒化骨材料如脫礦骨基質(zhì)的成形產(chǎn)品。

WO?03/092760公開了作為用于組織工程學(xué)和骨移植材料載體的結(jié)構(gòu)化復(fù)合物，其由大量的多孔性磷酸鈣顆粒組成。

WO?2006/072622描述了補充基質(zhì)(supplemented?matrices)，其中包含可釋放地加入的PTH，任選含有顆粒材料。

發(fā)明內(nèi)容

如在這里所使用的，單詞“聚合”和“交聯(lián)”用于表示不同前體的相互連接以導(dǎo)致分子量的顯著增大。“交聯(lián)”還進一步表示支鏈，一般會生成三維聚合物網(wǎng)絡(luò)。

“自選擇”含義是該反應(yīng)的第一前體A與第二前體B的反應(yīng)比在該反應(yīng)位點與混合物中存在的其它化合物的反應(yīng)快很多，并且第二前體B與第一前體A的反應(yīng)比在該反應(yīng)位點與混合物中存在的其它化合物的反應(yīng)快很多。該混合物可以包含其它生物材料，例如，藥物、肽、蛋白質(zhì)、DNA、RNA、細(xì)胞、細(xì)胞團聚體和組織。

“共軛不飽和鍵”是指碳-碳、碳-雜原子或者雜原子-雜原子的多重鍵與單鍵交替。這樣的鍵能進行加成反應(yīng)。