[發(fā)明專利]一種制備醋酸去氨加壓素的方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 200710076544.6
• 申請日: 2007-08-22
• 公開（公告）號: CN101372505A
• 公開（公告）日: 2009-02-25
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 劉建;李紅玲;馬亞平
• 申請（專利權(quán)）人: 深圳市翰宇藥業(yè)有限公司
• 主分類號: C07K7/06
• 分類號: C07K7/06;C07K1/04
• 代理公司: 深圳市精英專利事務(wù)所
• 代理人: 李新林

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于醫(yī)藥化工領(lǐng)域，具體涉及一種制備醋酸去氨加壓素的固相合成方法。

背景技術(shù)

目前所使用的去氨加壓素，與天然激素精氨酸加壓素的結(jié)構(gòu)類似，由于對半胱氨酸作脫氨基處理和以D-精氨酸取代L-精氨酸后，使臨床劑量的去氨加壓素的作用時間延長，而不產(chǎn)生加壓的副作用，同時可避免因使用第VIII因子制劑而導(dǎo)致人類免疫缺陷病毒(HIV)及肝炎病毒感染的危險。但現(xiàn)有的液相合成工藝操作復(fù)雜，不利于工業(yè)生產(chǎn)，應(yīng)用價值不高，影響了推廣。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于提供了一種制備醋酸去氨加壓素的固相合成方法，利用固相法合成線性去氨加壓素，通過固相氧化得到去氨加壓素。

為實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采取的技術(shù)方案包括以下步驟：

1)由Fmoc-Gly-OH(N-芴甲氧羰基保護甘氨酸)和合適替代度的SieberAmide(塞伯酰胺)樹脂出發(fā)，得到替代度在某一范圍內(nèi)的Fmoc-Gly-SieberAmide(N-芴甲氧羰基保護甘氨酰塞伯酰胺)樹脂；

2)將Fmoc-Gly-Sieber?Amide樹脂采用逐一偶聯(lián)的方式合成得到線性去氨加壓素-Sieber?Amide樹脂；

3)采用固相氧化合成去氨加壓素-Sieber?Amide樹脂；

4)最后對去氨加壓素-Sieber?Amide樹脂進行裂解，得到的粗肽經(jīng)過高壓液相純化、凍干得到醋酸去氨加壓素。

其中，如下面的反應(yīng)方程式所示，所述保護的Fmoc-Gly-Sieber?Amide樹脂，是Fmoc-Gly-OH與合適替代度的Sieber?Amide樹脂在DICPDI(二異丙基碳二亞胺)和HOBt(1-羥基苯并三氮唑)的作用下生成的。

所述線性去氨加壓素-Sieber?Amide樹脂是由Fmoc-Gly-Sieber?Amide樹脂采用逐一偶聯(lián)的方式合成得到。

所述氧化去氨加壓素-Sieber?Amide樹脂是由線性去氨加壓素-SieberAmide樹脂經(jīng)過固相氧化得到。

所述醋酸去氨加壓素是通過對去氨加壓素-Sieber?Amide樹脂進行裂解，得到的粗肽經(jīng)過高壓液相純化、凍干得到。

其中：

Fmoc-Gly-OH代表：N-芴甲氧羰基甘氨酸；

Fmoc-D-Arg(R6)-OH代表：N-芴甲氧羰基-N’-R₆基-D-精氨酸；

DICPDI代表：二異丙基碳二亞胺；

HOBt代表：1-羥基苯并三氮唑；

TBTU代表：O-苯并三氮唑-N，N，N′，N′-四甲基脲四氟硼酸酯；

TFA代表：三氟乙酸；

DMAP代表：4-二甲氨基吡啶；

DMF代表：N，N-二甲基甲酰胺

DCM代表：二氯甲烷

Acm代表：乙酰胺甲基

Trt代表：三苯甲基

OtBu代表：叔丁醚基

Pbf代表：2，2，4，6，7-五甲基二羥苯并呋喃-5-磺酰基

Pmc代表：2，2，5，7，8-五甲基二羥苯并吡喃-6-磺酰基

Mtr代表：4-甲氧基-2，3，6-三甲基苯磺酰基

Boc代表：叔丁氧羰基

R₁代表Acm或Trt；R₂代表OtBu；R₃代表Trt；R₄代表Trt；R₅代表Acm或Trt；R₆代表Pmc或Mtr或Pbf或(Boc)₂。

如反應(yīng)方程式所描述的工藝采用較高替代度的樹脂，偶聯(lián)采用低用量的投料比合成線性去氨加壓素肽樹脂，利用較方便的固相氧化，經(jīng)過裂解得到了較高純度的粗肽。

本發(fā)明的優(yōu)點在于具有反應(yīng)操作簡單、后處理容易、原料投入少、成本低、收率高等特點，18步反應(yīng)的總產(chǎn)出率可達50％，具有大的經(jīng)濟和社會效益，經(jīng)濟實用，在多肽藥物設(shè)計合成領(lǐng)域具有廣泛的應(yīng)用前景，利于推廣。

具體實施方式

下面以實施例對本發(fā)明做進一步詳細說明：

(注：本說明書的英文名詞再次出現(xiàn)時，不再打印括號內(nèi)的中文)。

實施例1、Fmoc-Gly-Sieber?Amide樹脂的制備