[發明專利]制備高純度硫酸頭孢匹羅的工藝

無效

• 申請號: 200710074301.9
• 申請日: 2007-05-08
• 公開（公告）號: CN101104621A
• 公開（公告）日: 2008-01-16
• 發明（設計）人: 譚端明;李剛;葉澄海
• 申請（專利權）人: 深圳信立泰藥業股份有限公司;濟南一通錦泓科技有限公司
• 主分類號: C07D501/46
• 分類號: C07D501/46
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明涉及一種頭孢菌素類化合物的制備方法，尤其是硫酸頭孢匹羅的精制方法。

背景技術

頭孢匹羅(cefpirome，式I)是第四代頭孢類注射用抗生素，由聯邦德國Hoechst公司研制(DE?3118732)，是已知第三和第四代頭孢菌素中對革蘭氏陽性菌抗菌活性最強的抗生素。頭孢匹羅是帶有季銨陽離子和羧基陰離子的水溶性內鹽，臨床上使用其硫酸鹽作為靜脈注射劑。

頭孢匹羅不是自然界中天然存在的物質，通常通過半合成的方法制備。美國專利US5071979的Example?50中，通過季銨化反應得到頭孢匹羅，用硅膠層析分離出游離的頭孢匹羅。美國專利US?4609653的Example?8中，游離的頭孢匹羅與硫酸反應成鹽，得到硫酸頭孢匹羅。

硫酸頭孢匹羅的制備方法還可以通過轉鹽的方式實現。美國專利US?4609653的Example?9中，以硝酸頭孢匹羅為原料，使用液體離子交換樹脂Amberlite?LA-2吸收硝酸分子，得到游離的頭孢匹羅的水溶液，然后加入過量的稀硫酸成鹽，用有機溶劑析出硫酸頭孢匹羅晶體。類似地，中國專利CN?1267436C依次用液體離子交換樹脂和大孔樹脂處理氫碘酸頭孢匹羅，然后濃縮溶液、硫酸成鹽、有機溶劑析晶得到硫酸頭孢匹羅。

中國專利CN?1267436C還提供了一種重結晶的方法精制硫酸頭孢匹羅。用100倍以上的水溶解粗品，脫色，過濾。濾液減壓濃縮剩下10分之一體積，再加入稀硫酸和有機溶劑析出硫酸頭孢匹羅。該方法的能耗較大。

發明內容

本發明的目的是提供一種更有效的精制硫酸頭孢匹羅的方法。該方法利用了硫酸鈉及其水合物的溶解度在含水有機溶劑(例如甲醇、乙醇、異丙醇、丙酮、四氫呋喃、乙腈)中均很小的特點。

本發明所述的精制硫酸頭孢匹羅的技術方案為：

1)含水的溶劑體系中，將硫酸頭孢匹羅與氫氧化鈉反應，調節pH?6～7，優選pH?6.0～6.5；

2)加入水溶性有機溶劑析出固體的硫酸鈉或硫酸鈉水合物；

3)將操作2)中產生的鈉鹽固體通過固液分離去除；

4)將操作3)中獲得的頭孢匹羅濾液用硫酸溶液調節pH?0.5～1.5，優選pH?1.0～1.5，再加入水溶性有機溶劑析出硫酸頭孢匹羅結晶；

本發明中操作1)所述的“含水的溶劑體系”是指1)只有水一種溶劑或2)含水的能夠與水混溶的有機溶劑，所述的有機溶劑包括：甲醇、乙醇、異丙醇、丙酮、四氫呋喃、乙腈或上述任意溶劑的混合溶劑。所述的“上述任意溶劑的混合溶劑”是指上述兩種或兩種以上溶劑的任意比例的混合溶劑，如：甲醇+丙酮、乙醇+甲醇、乙醇+丙酮+四氫呋喃等。

本發明中操作1)中，硫酸頭孢匹羅與氫氧化鈉反應，體系pH?6～7時，基本上是1摩爾硫酸頭孢匹羅消耗了2摩爾氫氧化鈉，生成1摩爾硫酸鈉和1摩爾游離的頭孢匹羅。

上述操作2)和操作4)中，所述的“水溶性有機溶劑”可以相同或者不同，是指甲醇、乙醇、異丙醇、丙酮、四氫呋喃、乙腈或者上述有機溶劑任意比例的混合物，如：甲醇+丙酮、乙醇+甲醇、乙醇+丙酮+四氫呋喃等。優選甲醇、乙醇、丙酮或上述三種有機溶劑的任意比例的混合物。最優選丙酮。

上述操作3)中，所述的“固液分離”的方法指過濾或離心等本領域技術人員熟知的方法。必要時還可以包括對濾餅進行洗滌。

上述方法中可以在操作1)反應的后期加入活性炭脫色，沉淀的鈉鹽與炭渣一并過濾。必要時也可以在操作3)所得的濾液中加入活性炭脫色和吸附熱原。

本發明操作簡便，生產時間短，單位體積設備產量大，具有良好的工業應用價值，尤其是適合于無菌硫酸頭孢匹羅的生產。

具體實施例

下面以制備硫酸頭孢匹羅一水合物的實施例進一步說明本發明，而非限制本發明。

實施例1

常溫下(15～25℃)把300g硫酸頭孢匹羅粗品(0.49mol，重量按無水物計)加到1500mL水中，劇烈攪拌下滴加約20％的氫氧化鈉水溶液至體系pH?6.5～7.0之間。然后加入3000mL丙酮和適量活性炭，攪拌30分鐘。離心或抽濾分離出固體。用丙酮-水2∶1(v/v)混合溶液800mL洗滌濾餅，合并濾液。攪拌下往濾液中加入30％H₂SO₄至pH?1.0～1.5。然后加入9L丙酮。析出晶體后體系再降溫至5～10℃，繼續攪拌1小時。抽濾。濾餅用丙酮洗滌，40℃下真空干燥，得約270g白色結晶性粉末。純度99％以上，含水量為3～4％。產品是硫酸頭孢匹羅硫酸鹽一水合物。