[發明專利]一種卡立普多關鍵中間體的化學合成方法

有效

• 申請號: 200710071166.2
• 申請日: 2007-09-24
• 公開（公告）號: CN101134752A
• 公開（公告）日: 2008-03-05
• 發明（設計）人: 李堅軍;金林勇;蒲通;蘇為科;俞傳明
• 申請（專利權）人: 浙江工業大學;浙江車頭制藥有限公司
• 主分類號: C07D319/06
• 分類號: C07D319/06
• 代理公司: 杭州天正專利事務所有限公司
• 代理人: 王兵;黃美娟

(一)技術領域

本發明涉及一種中樞神經系統的骨胳肌松馳藥卡立普多關鍵中間體2-甲基-2-丙基-1，3-丙二醇碳酸二酯的合成方法。

(二)背景技術

2-甲基-2-丙基-1，3-丙二醇碳酸二酯是卡立普多的關鍵中間體，卡立普多是美國二十世紀六十年代開發的中樞性骨骼肌松弛藥，收載于美國藥典(27版)，主要生產地為瑞士、意大利、印度，近年來在美國藥品市場銷售額有逐漸上升的銷售勢頭：2000、2001，2002年在美國200個暢銷通用名藥排行榜中排名分別位第26、28，24位，相對應的銷售額分別為1.82、2.31和2.8億元美元。專家預測，到2010年，全球這一市場的銷售額預計將超過400億美元。

2-甲基-2-丙基-1，3-丙二醇碳酸二酯可采用三氯氧磷法、光氣法、氯化亞砜法等工藝制備得到。但三氯氧磷法工藝得到的產物中含有大量的副產物多磷酸，必須用兩種有機溶劑提取處理才能得到產物，以三氯氧磷作為氯代試劑，對設備的腐蝕嚴重，該工藝還產生大量含磷的廢水很難處理，污染問題嚴重，環境問題突出。光氣法工藝中光氣為劇毒氣體，聯合國是禁止運輸和使用的。光氣(COCl₂)工業生產，對反應設備密封性要求很高，投資也較大，尾氣中的光氣從環保角度看會帶來很大麻煩。在生產上必須多一套生產和貯存光氣的設備而且過程仍然存在很大的安全隱患。氯化亞砜方法對設備腐蝕性大，環境污染嚴重；氯化亞砜所產生的氯化氫雖然可通過堿液吸收排放，但二氧化硫吸收效果差，含硫廢水對環境污染比較大。國家有關部門已經明確規定，必須逐步替代這些對環境污染嚴重的有毒、有害試劑。

(三)發明內容

本發明要解決的技術問題在于從根本上消除傳統工藝安全隱患大、三廢污染嚴重等問題，提供一種工藝簡單，生產安全穩定可靠、反應收率高、成本低、基本無三廢的中樞性骨骼肌松藥卡立普多關鍵中間體2-甲基-2-丙基-1，3-丙二醇碳酸二酯的合成方法。

本發明采用的技術方案如下：

一種如式(I)所示的2-甲基-2-丙基-1，3-丙二醇碳酸二酯化合物的合成方法，是以式(II)所示的2-甲基-2-丙基-1，3-丙二醇和雙(三氯甲基)碳酸酯為原料，在有機胺催化劑作用下在有機溶劑中于-10～120℃反應完全得反應產物，反應產物經分離純化得所述的2-甲基-2-丙基-1，3-丙二醇碳酸二酯，所述的2-甲基-2-丙基-1，3-丙二醇：雙(三氯甲基)碳酸酯：有機胺催化劑物質的量比為1∶0.3～1.5：0.1～6.0；

其反應方程式為：

所述的有機溶劑為下列任意一種或兩種或兩種以上任意比例的混合物：C1～C5的鹵代烷烴、C1～C8的脂肪酯、C3～C8的酮、C2～C8的醚、苯、取代苯(如甲苯、二甲苯、氯苯、硝基苯等)、C10以下的環烷烴、二硫化碳類、硝基甲烷類，優選為下列任意一種或兩種或兩種以上任意比例的混合物：二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、1，1-二氯乙烷、1，2-二氯乙烷、1，1，1-三氯乙烷、1，1，2-三氯乙烷、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、乙酸異丙酯、乙酸異丁酯、乙酸戊酯、乙酸異戊酯、丙酸甲酯、丙酸乙酯、丙酸丙酯、丙酸丁酯、丙酸戊酯、丙酮、丁酮、環己酮、乙醚、丙醚、異丙醚、丁醚、四氫呋喃、苯、甲苯、二甲苯、氯苯、硝基苯、環己烷、二硫化碳、硝基甲烷，更優選為下列之一：乙酸異丙酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、苯、氯苯、甲苯、環己烷、環己酮、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿、四氯化碳，較好的有機溶劑的用量為2-甲基-2-丙基-1，3-丙二醇質量的2～50倍。

所述的有機胺催化劑為下列任意一種或兩種或兩種以上任意比例的混合物：N，N-二甲基苯胺、吡啶、哌啶、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、三乙胺、1，3-二甲基-2-咪唑烷酮、N-甲基四氫吡咯、四甲基胍、四甲基脲、N，N-二丁基甲酰胺、N-甲基嗎啉，優選下列之一：1，3-二甲基-2-咪唑烷酮、三乙胺、N，N-二甲基甲酰胺、吡啶。

進一步，所述的投料物質的量比2-甲基-2-丙基-1，3-丙二醇：雙(三氯甲基)碳酸酯：有機胺催化劑為1∶0.33～1.0∶0.50～5.0。

本發明是以氣相色譜跟蹤監測反應，反應完全后，反應產物中加入水，分離取有機層，回收溶劑，即得所述的2-甲基-2-丙基-1，3-丙二醇碳酸二酯。