[發明專利]姜黃素在制備腫瘤多藥耐藥預防劑中的用途

無效

• 申請號: 200710070320.4
• 申請日: 2007-07-24
• 公開（公告）號: CN101164534A
• 公開（公告）日: 2008-04-23
• 發明（設計）人: 胡汛;徐棟
• 申請（專利權）人: 浙江大學
• 主分類號: A61K31/12
• 分類號: A61K31/12;A61K9/08;A61K9/10;A61K9/16;A61K9/20;A61K9/48;A61P35/00
• 代理公司: 杭州求是專利事務所有限公司
• 代理人: 張法高;趙杭麗

技術領域

本發明屬天然植物單體化合物的用途，涉及從植物中提取的姜黃素的新用途，尤其涉及姜黃素在制備腫瘤多藥耐藥預防劑中的用途。

背景技術

多藥耐藥(Multidrug?Resistance，MDR)是指腫瘤細胞對一種抗腫瘤藥物出現耐藥的同時，對其他結構和作用機理不同的抗腫瘤藥物產生交叉耐藥性，是導致化療失敗的主要原因。P-糖蛋白(P-gp)是介導腫瘤多藥耐藥最重要的一種耐藥蛋白，是引起化療中MDR的主要原因。

目前對于抗腫瘤多藥耐藥的研究，大多數都是基于MDR的發生機制及形成MDR之后，用特定的逆轉劑進行逆轉，但是由于許多腫瘤細胞形成耐藥后，耐藥蛋白表達豐度很高，耐藥性很強，加之MDR形成后，伴隨產生了細胞信號傳導通路上許多其他靶點的變化，因此往往逆轉困難或逆轉效果不佳。如能在腫瘤細胞發生耐藥之前就使用藥物預防其發生、發展，成為克服MDR新的思路。有研究報道環孢霉素A可預防蒽環類化療藥引起的人白血病細胞mdr1?mRNA與P-gp水平的升高，這是目前國內外關于運用化合物預防MDR的少數報道之一，但由于環孢霉素A的免疫毒性等使其臨床實際運用受到了很大限制，因此，尋找高效低毒的MDR預防劑尤顯重要。我國的中醫藥資源是寶貴的文化遺產，其中藥庫為篩選MDR預防劑提供了豐富的物質基礎，由于中藥具有的獨特優勢，從中藥中篩選高效、低毒的單體化合物用于MDR的預防已成為當前腫瘤化療研究的熱點，其成果對腫瘤化療的成敗關系重大。

腫瘤治療強調“三級預防”，抗腫瘤耐藥同樣需要“預防”，本發明采取“預防為先”的思路，針對腫瘤MDR形成的機制與特定靶點，在腫瘤MDR形成之前即進行干預和預防。

姜黃素(Curcumin，Cur)是從姜科姜黃屬(Curcuma?L.)植物姜黃、莪術、郁金等的根莖中提取的一種天然有效成分，其化學結構如下：

姜黃素屬于天然酚類抗氧化劑，是常用的調料及食用色素，其主要藥理作用有抗炎、抗腫瘤、抗動脈粥樣硬化、抗脂質過氧化、抗病毒等。

目前已有研究報道，姜黃素可在人耐藥腫瘤細胞中逆轉P-gp介導的腫瘤MDR，但尚無文獻報道其可以在人敏感腫瘤細胞中預防化療藥物誘導引起的耐藥性產生。我們通過研究發現姜黃素能抑制化療藥物誘導引起的敏感腫瘤細胞耐藥性產生，提高細胞內化療藥物濃度，從而提高化療療效，其作用與環孢霉素A接近，但更低毒、安全。

發明內容

本發明的目的是提供姜黃素在制備腫瘤多藥耐藥預防劑中的用途，姜黃素英文名為curcumin，CAS?number：458-37-7，分子量：368.37，化學命名：1，7-bis-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)-1，6-heptadiene-3，5-dione，分子式為C₂₁H₂₀O₆，對人體毒性小。

本發明提供姜黃素在制備敏感腫瘤細胞多藥耐藥預防劑中的用途。由于可誘導引起P-gp表達水平升高的化療藥物種類很多，包括蒽環類、植物堿類、拓撲異構酶抑制劑等(具體藥物種類參見權利要求書中所列)，因此姜黃素可預防多種化療藥物誘導引起的腫瘤多藥耐藥。同時化療藥物引起的腫瘤多藥耐藥常由多種耐藥蛋白引起，包括P-gp，BCRP，MRP，LRP。這些耐藥機制往往同時存在，但以一種為主。

化療藥物包括：抗腫瘤抗生素類藥，包括柔紅霉素，去甲氧柔紅霉素，阿霉素，表阿霉素，平陽霉素，博來霉素，吡喃阿霉素，放線菌素D，阿克拉霉素，絲裂霉素；抗腫瘤植物類藥，包括足葉乙甙，替尼泊甙，高三尖酯堿，羥基喜樹堿，拓泊替康，紫衫醇，多烯紫衫醇，長春新堿，長春花堿，長春地辛，長春瑞賓，香菇多糖；抗腫瘤激素類藥，包括三苯氧胺，福美司坦，依西美坦，阿那曲唑，來曲唑，托瑞米芬，氟他胺，比卡魯胺；抗代謝類藥，包括5-氟尿嘧啶，阿糖胞苷，替加氟，氟鐵龍，氟尿苷，巰嘌呤，甲氨喋呤，吉西他濱，卡培他濱；烷化劑，包括環磷酰胺，異環磷酰胺，白消安，美法侖，苯丁酸氮芥，司莫司汀，雌莫司汀，美司鈉；鉑類，包括順鉑，卡鉑，奧沙利鉑；其他種類瘤藥，包括氮烯咪胺，門冬酰胺酶，氯甲雙膦酸二鈉，帕米膦酸二鈉，依替膦酸二鈉，伊班膦酸鹽，賀賽汀，易瑞莎，米托蒽醌，羥基脲，甲基斑蝥胺，去甲斑蝥素，華蟾素，烏苯美司，三氧化二砷，艾迪，氨磷汀，苦參堿，伊馬替尼，甘氨雙唑鈉，衛康醇，丙卡巴肼。

本發明所述的姜黃素與制劑允許的藥物賦形劑或載體組合制備預防劑，其制劑形式主要包括液體制劑、顆粒劑、片劑、沖劑、膠丸、膠囊、緩釋劑、滴丸劑、口崩制劑或注射劑。