[發明專利]硫酸阿奇霉素的制備方法

有效

• 申請號: 200710070087.X
• 申請日: 2007-07-19
• 公開（公告）號: CN101092440A
• 公開（公告）日: 2007-12-26
• 發明（設計）人: 蔣曉萌;黃金龍;施存元
• 申請（專利權）人: 浙江尖峰藥業有限公司
• 主分類號: C07H17/08
• 分類號: C07H17/08
• 代理公司: 杭州豐禾專利事務所有限公司
• 代理人: 王鵬舉

技術領域

本發明涉及醫藥領域，尤其涉及一種硫酸阿奇霉素的制備方法。

背景技術

阿奇霉素(Azithromycin)

化學名：(2R，3S，4R，5R，8R，10R，11R，12S，13S，14R)-13-[(2，6-二脫氧-3-C-甲基-3-O-甲基-a-L-核-己吡喃糖基)氧]-2-乙基-3，4，10-三羥基-3，5，6，8，10，12，14-七甲基-11-[[3，4，6-三脫氧-3-(二甲氨基)-β-D-木-己吡喃糖基]氧]-1-氧雜-6-氮雜環十五烷-15酮

結構式如下：

分子式：C₃₈H₇₂N₂O₁₂

分子量：749.0

阿奇霉素通過阻礙細菌轉酞過程，從而抑制細菌蛋白質的合成。體外試驗證明阿奇霉素對臨床上多種常見致病菌有效，包括革蘭氏陽性需氧菌、金黃色葡萄球菌、A組β溶血性鏈球菌、肺炎(鏈)球菌、α-溶血性鏈球菌(草綠色鏈球菌組)和其他鏈球菌、白喉(棒狀)桿菌。阿奇霉素對于耐紅霉素的革蘭氏陽性細菌，包括糞鏈球菌(腸球菌)以及耐甲氧西林的多種葡萄球菌菌株呈現交叉耐藥性。

阿奇霉素系由南斯拉夫的Pliva公司于1988年在比利時首先上市，1992年在俄羅斯和前捷克斯洛伐克上市。美國Pfizer公司擁有除南斯拉夫，東歐及一些亞洲國家外的生產和銷售許可證，以商品名Zithromax于1991年和1992年分別在英國和美國上市，1993年以商品名Zitromax在土耳其上市，Pfizer公司于1993年11月分別以商品名Azithromax膠囊劑和干糖漿在我國申請藥品的行政保護，其規格為0.25g。

由于阿奇霉素在水中幾乎不溶，故開發該藥的水溶性制劑具有一定難度，臨床上應用較多的為阿奇霉素口服制劑，但口服用藥存在胃腸道不良反應及生物利用度不高等不足之處。由于注射劑具有起效決、胃腸道不良反應少等優點，目前，研究熱點多采用適當的酸與阿奇霉素反應生成鹽解決其溶解性后制成注射用阿奇霉素。現有的研究的都是直接通過將酸和阿奇霉素酸直接混合的方式制備阿奇霉素酸鹽。由于阿奇霉素不溶于水，在強酸(如濃鹽酸、硫酸)條件下不穩定。這種方式制得的阿奇霉素酸鹽成鹽過程阿奇霉素穩定性不好，成鹽的工藝要求非常苛刻。

發明內容

為了解決上述的技術問題，本發明的目的是提供一種成鹽穩定性好，得率高的硫酸阿奇霉素的制備方法。

為了實現上述的目的，本發明采用了以下的技術方案：

硫酸阿奇霉素的制備方法，首先將阿奇霉素溶于有機溶劑，控制溫度-10℃～10℃，加入硫酸氫鹽，使其充分反應，得到硫酸阿奇霉素，其反應方程式如下：

C₃₈H₇₂N₂O₁₂+2AHSO₄＝C₃₈H₇₂N₂O₁₂·H₂SO₄+A₂SO₄，

其中，C₃₈H₇₂N₂O₁₂為阿奇霉素，A為可與硫酸氫根成鹽的陽離子。

作為優選，上述的A為Na離子或K離子。作為最優選，上述的A為Na離子。

作為優選，在上述的充分反應后再加入活性炭和硫酸鹽進行脫色、脫水，過濾，析晶。上述的析晶可以采用低極性或非極性的有機溶劑析晶。上述的低極性有機溶劑或非極性有機溶劑可以選自無水乙醚、石油醚、甲烷或它們之間的混合液。

作為優選，將析晶得到的硫酸阿奇霉素用有機溶劑洗滌，然后烘干至恒重得到硫酸阿奇霉素。

作為優選，上述的阿奇霉素和硫酸氫鹽的投料量按摩爾比為1∶1～20。作為再優選，阿奇霉素和硫酸氫鹽的投料量按摩爾比為1∶2～3。

作為優選，上述的有機溶劑為無水乙醇、無水乙醚、石油醚、甲烷或它們之間的混合液。

本發明采用阿奇霉素與無水硫酸氫鈉在乙醇溶媒中反應，在低溫條件下反應，可得到穩定的硫酸阿奇霉素。經薄層色譜檢測，有關物質含量小于2％。其主要原因有：1、根據化學反應動力學原理，化學反應的速度隨著溫度的降低而降低，因此，在低溫條件下，無機酸的強度降低，可以有效地降低酸堿反應速度；2、與硫酸相比硫酸氫鹽的酸度降低也有效地降低酸堿反應速度。