[發(fā)明專利]長春瑞濱固體脂質(zhì)納米粒與其凍干制劑及制備方法

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 200710069847.5
• 申請日: 2007-07-06
• 公開（公告）號: CN101129375A
• 公開（公告）日: 2008-02-27
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 游劍;胡富強(qiáng);袁弘;杜永忠
• 申請（專利權(quán)）人: 浙江大學(xué)
• 主分類號: A61K31/475
• 分類號: A61K31/475;A61K9/10;A61K9/19;A61K9/127;A61K9/14;A61K47/24;A61P35/00
• 代理公司: 杭州求是專利事務(wù)所有限公司
• 代理人: 張法高;趙杭麗

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，更具體地說是涉及一種長春瑞濱固體脂質(zhì)納米粒、長春瑞濱固體脂質(zhì)納米粒凍干制劑及其他們的制備方法。

背景技術(shù)

隨著醫(yī)藥學(xué)技術(shù)的發(fā)展與進(jìn)步，人類基本上控制了以往主要威脅人類健康的傳染病，而諸如腫瘤、心腦血管疾病等非傳染性疾病則逐漸成為人類健康的主要敵人。根據(jù)世界衛(wèi)生組織1997年度的報道，1996年全球58億人口因癌癥死亡的有630萬人，約占總死亡人數(shù)的12％，其中近60％死于肺癌、胃癌、乳腺癌、結(jié)腸直腸癌、口腔癌、肝癌、宮頸癌及食管癌，是僅次于心血管疾病的第二大死因。世界衛(wèi)生組織2001年報道，世界癌癥發(fā)病率和死亡率比1990年上升了22％，今后20年還將上升大約50％，流行病學(xué)研究提示，我國不僅腫瘤死亡率有明顯上升趨勢，而且兼有發(fā)展中國家和發(fā)達(dá)國家高發(fā)性普騙性并存的特點(diǎn)，近年來我國每年新增腫瘤患者160-170萬人，總數(shù)估計在450萬人左右。因此抗腫瘤藥物的開發(fā)是許多藥學(xué)工作者研究的重中之重。另外，由于多數(shù)藥物抗腫瘤藥物不良反應(yīng)嚴(yán)重，在治療過程中對患者的身心造成很大的傷害，因此如何在提高藥物療效的同時降低藥物的刺激性及毒性、從而提高患者生存質(zhì)量逐漸成為目前抗腫瘤藥物研究新的方向與重點(diǎn)。

長春瑞濱是一種半合成的長春堿類抗腫瘤新藥，抗癌活性高，抗瘤譜廣，經(jīng)國外臨床研究，單藥或聯(lián)合用藥治療非小細(xì)胞肺癌、乳腺癌、卵巢癌、惡性淋巴瘤等已顯示出突出的療效。其作用機(jī)理與長春花堿和長春新堿基本相同，屬于長春堿類抑制細(xì)胞分裂的抗腫瘤藥物，直接作用于微管蛋白/微管的動態(tài)平衡，可抑制微管蛋白的聚合，并使分裂期微管崩解，僅在高濃度下影響軸突微管，對管蛋白的螺旋化作用低于長春新堿，通過阻斷G2與M期細(xì)胞的有絲分裂導(dǎo)致進(jìn)入間期或分裂后期的細(xì)胞死亡。靜脈給藥后藥代動力學(xué)成三室模型，終末相平均半衰期為40小時，血漿清除率較高，約為800ml/kg/hr，組織攝入率高且持久，因膽道排除率高，故主要經(jīng)糞便排泄。血漿蛋白結(jié)合水平高達(dá)50-80％。單藥給藥治療，推薦劑量為每周25-30mg/m²。

近年來由于紫杉烷類抗癌藥的出現(xiàn)，而其抗癌活性較長春瑞濱強(qiáng)，故長春瑞濱已逐漸淪為臨床三線用藥，僅用于恩環(huán)類抗生素和紫杉烷類抗腫瘤藥物治療失敗后的替補(bǔ)治療用藥。最近國外的一份研究報告報道：長春瑞濱與曲妥單抗和用對治療Her-2?overexpressing/amplified?ABC有特效，并且人們也逐漸地發(fā)現(xiàn)紫杉烷的副作用巨大，患者的適應(yīng)性很差。這些都促使是許多藥學(xué)工作者將目光轉(zhuǎn)向具有較高安全性的長春瑞濱，長春瑞濱再一次成為國際研究的熱點(diǎn)。

最近幾年來研究者逐漸意識到，單純靠新的藥用化合物的研究發(fā)現(xiàn)已經(jīng)不可能保證治療水平的提高。因?yàn)橥性S多的藥用化合物在體外的一系列試驗(yàn)中得到了很好的結(jié)果，但是他們的體內(nèi)研究試驗(yàn)卻往往令人十分的失望。在這樣的大背景下，人們逐漸開始探索通過一種載體將藥物轉(zhuǎn)運(yùn)到它的作用部位，這樣它們的體內(nèi)作用過程已經(jīng)不再只是依賴這些化合物的理化性質(zhì)，而是更多地依靠載體本身的性能。只要有適合的載體，從前那些由于體內(nèi)試驗(yàn)結(jié)果不好而被篩選掉的藥用化合物也有機(jī)會成為臨床用藥，這大大擴(kuò)大了藥物篩選的范圍，增加了成功的可能性。最近一些年研究比較多的藥物載體有：脂質(zhì)體、亞微乳、微球、納米粒等。每一種載體都有各自的優(yōu)勢，但也有自己的不足之處。但現(xiàn)在人們普遍認(rèn)為納米粒在各個方面都表現(xiàn)出了令人滿意的結(jié)果，特別是固體脂質(zhì)納米粒，較聚合物納米粒毒性更低，所以說固體脂質(zhì)納米粒不僅結(jié)合了其他載體的優(yōu)勢，還同時避免了其他載體的缺點(diǎn)，是一種優(yōu)良的藥物傳遞系統(tǒng)。其優(yōu)點(diǎn)主要有以下幾個方面：①控制藥物的釋放和藥物的靶向性；②增加藥物的穩(wěn)定性；③較高的載藥量；④可以包封親水和親脂性的藥物，適用的范圍比較大；⑤幾乎沒有生物毒性，是一種安全的藥物載體；⑥具有工業(yè)化大生產(chǎn)的可能性。