[發明專利]一種水溶性的4’－去甲表鬼臼毒素的衍生物及其制備方法

無效

• 申請號: 200710068994.0
• 申請日: 2007-05-29
• 公開（公告）號: CN101314042A
• 公開（公告）日: 2008-12-03
• 發明（設計）人: 張劍鋒;侯琳熙
• 申請（專利權）人: 寧波大學
• 主分類號: A61K47/48
• 分類號: A61K47/48;A61K31/365;A61P35/00;C07D493/04
• 代理公司: 寧波誠源專利事務所有限公司
• 代理人: 袁忠衛

技術領域

本發明涉及一種水溶性的4’-去甲表鬼臼毒素的衍生物和相關的制備方法，它是聚乙二醇修飾的4’-去甲表鬼臼毒素的衍生物。

背景技術

鬼臼毒素是一種具有抗腫瘤活性的天然化合物，它有很強的細胞毒作用，但由于其毒性反應比較嚴重，不能直接用于臨床，必須通過對其結構進行改造，如：依托泊苷、替尼泊苷以及其他的鬼臼毒素衍生物已被開發成抗腫瘤藥物應用于臨床。鬼臼毒素的構效關系研究表明，鬼臼毒素及其類似物保持其抗癌活性必須具備的條件：(1)在4′-位有一個酚羥基；(2)C-4取代基位是β構型；(3)具有反式內酯環。所以，人們在鬼臼毒素的結構基礎上將4’-去甲鬼臼毒素差向異構化得到活性更強的4’-去甲表鬼臼毒素。

目前人們對鬼臼毒素的修飾研究較多，而對4’-去甲鬼臼毒素的修飾研究較少。用高分子化合物對鬼臼毒素進行修飾的修飾劑有：木質素、聚乙二醇及其衍生物。其中用聚乙二醇及其衍生物作修飾劑尤其重要，藥理實驗表明，用此法修飾后的鬼臼毒素衍生物藥效至少不低于同濃度下的鬼臼毒素的藥效。用聚乙二醇作修飾劑對4’-去甲鬼臼毒素進行修飾則未見科技文獻報道。

發明內容

本發明所要解決的首要技術問題是提供一種經聚乙二醇修飾的水溶性的4’-去甲表鬼臼毒素的衍生物，它具有良好的水溶性，并可通過人體內酶的調控作用，達到良好的緩釋目的，藥效期長，療效高。

本發明所要解決的另一個技術問題是提供一種經聚乙二醇修飾的水溶性的4’-去甲表鬼臼毒素的衍生物制備方法，它采用微波催化合成手段，高效、快速、簡便地實現了鬼臼毒素與羧基聚乙二醇的酯化反應。

本發明解決上述首要技術問題所采用的技術方案為：一種水溶性的4’-去甲表鬼臼毒素的衍生物，其特征在于其為以下結構式的4’-去甲表鬼臼毒素的羧基單甲氧基聚乙二醇衍生物。

4′-去甲表鬼臼毒素-聚乙二醇

(DMEP-mPEG)

本發明解決上述另一個技術問題所采用的技術方案為：一種水溶性的4’-去甲表鬼臼毒素的衍生物制備方法，其特征在于在裝有4’-去甲表鬼臼毒素、羧基單甲氧基聚乙二醇的反應容器中，加入二環己基碳二亞胺和二甲基氨基吡啶，通過微波催化作用而形成下列結構式的4’-去甲表鬼臼毒素的前藥。

4′-去甲表鬼臼毒素-聚乙二醇

(DMEP-mPEG)

所述的4’-去甲表鬼臼毒素、羧基單甲氧基聚乙二醇、二環己基碳二亞胺和二甲基氨基吡啶，以上四種反應物的配比為0.9-1.1∶1.4-1.6∶1.9-2.1∶1.9-2.1摩爾比，使反應物混合均勻，在微波催化下制得白色粉末狀的4’-去甲表鬼臼毒素前藥，制備過程如下：(1)按配比將反應物混合均勻；(2)在微波爐中催化加熱反應25-35min，使酯化反應完全；(3)將反應后的混合物干燥、冷卻后，加入無水二氯甲烷，過濾，濾液濃縮后加入無水乙醚進行沉淀，抽濾，洗滌，干燥，得白色固體；(4)加二氯甲烷溶解，先后用9-11％HOAc/THF和0.09-0.11N鹽酸溶液洗滌，加入無水硫酸鈉干燥，除去干燥劑，濾液濃縮后用異丙醇重結晶，過濾得白色固體，真空干燥，得最終產品聚乙二醇-4’-去甲表鬼臼毒素衍生物。

最佳實施例子中，4’-去甲表鬼臼毒素、羧基單甲氧基聚乙二醇、二環己基碳二亞胺和二甲基氨基吡啶，以上四種反應物的配比為1∶1.5∶2∶2摩爾比，使反應物混合均勻，在微波催化下制得白色粉末狀的4’-去甲表鬼臼毒素前藥，制備過程如下：(1)按配比將反應物混合均勻；(2)在微波爐中催化加熱反應30min，使酯化反應完全；(3)將反應后的混合物干燥、冷卻后，加入無水二氯甲烷，過濾，濾液濃縮后加入無水乙醚進行沉淀，抽濾，洗滌，干燥，得白色固體；(4)加二氯甲烷溶解，先后用10％HOAc/THF和0.1N鹽酸溶液洗滌，加入無水硫酸鈉干燥，除去干燥劑，濾液濃縮后用異丙醇重結晶，過濾得白色固體，真空干燥，得最終產品聚乙二醇-4’-去甲表鬼臼毒素衍生物。

作為優選，羧基單甲氧基聚乙二醇的分子量為2000～20000。

與現有技術相比，本發明的優點在于：

前述4’-去甲表鬼臼毒素衍生物，其mPEG-COOH分子量為2000～20000，通過微波催化作用，將4’-去甲表鬼臼毒素與mPEG-COOH以酯鍵的方式連接起來，制得可溶性的4’-去甲表鬼臼毒素衍生物。其中用聚乙二醇及其衍生物作修飾劑尤其重要，藥理實驗表明，用此法修飾后的可溶性的4’-去甲表鬼臼毒素衍生物藥效至少不低于同濃度下的鬼臼毒素的藥效。