[發(fā)明專利]黑紫橐吾素A及其抑制格蘭氏陽(yáng)性菌的醫(yī)藥用途

無(wú)效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 200710068539.0
• 申請(qǐng)日: 2007-05-15
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN101050177A
• 公開(kāi)（公告）日: 2007-10-10
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 黃可新;趙軍;施樹(shù)云;馬建設(shè);王彩芳;王曉雨;董南;趙昱
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 溫州醫(yī)學(xué)院
• 主分類號(hào): C07C65/24
• 分類號(hào): C07C65/24;A61K31/192;A61P31/04;A61K36/28
• 代理公司: 暫無(wú)信息
• 代理人: 暫無(wú)信息

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體而言，本發(fā)明涉及一個(gè)從黑紫橐吾中分離得到的具有防治格蘭氏陽(yáng)性菌感染疾病的一個(gè)具對(duì)稱結(jié)構(gòu)的反式丁烯黑紫橐吾素A及其可藥用鹽以及藥物組合物。該倍半萜具有明顯抑制金黃色葡萄球菌和乙型溶血性鏈球菌生長(zhǎng)的功效，可以預(yù)期用于防治此二者感染引起的癤子、膿皰、肺炎、骨髓炎、急性心肌炎、心內(nèi)膜炎、腦膜炎、乳腺炎、膀胱炎、盆腔炎、泌尿道炎癥、前列腺炎、菌血癥、中毒性休克綜合癥、淋巴結(jié)炎、關(guān)節(jié)炎、咽炎、子宮頸炎，以及肌肉、皮膚、尿殖道、中樞神經(jīng)系統(tǒng)的膿腫。

技術(shù)背景

金黃色葡萄球菌(Staphylococcus?aureus，簡(jiǎn)稱“金葡菌”)是格蘭氏陽(yáng)性球菌，抗甲基西林的金黃色葡萄球菌(MRSA)是20世紀(jì)80年代開(kāi)始出現(xiàn)的菌株，它是醫(yī)院內(nèi)和臨床上微生物流行病的主要病源，引起人的主要感染有癤子、膿皰、毒性表皮腐解、肺炎、骨髓炎、急性心肌炎、乳腺炎、膀胱炎、前列腺炎、菌血癥、中毒性休克綜合癥、淋巴結(jié)炎、咽炎、子宮頸炎、盆腔炎，以及肌肉、皮膚、尿殖道、中樞神經(jīng)系統(tǒng)的膿腫，是對(duì)人體健康影響極大的致病菌種。鏈球菌(Streptococcus?species)是成鏈狀排列、兼性厭氧的格蘭氏陽(yáng)性桿菌。醫(yī)學(xué)上常見(jiàn)的致病性鏈球菌大部分屬于β溶血型，它們存在于人的皮膚、呼吸道、消化道以及尿殖道的黏膜上，能夠引起皮膚、呼吸道以及軟組織感染如肺炎、菌血癥、心內(nèi)膜炎、腦膜炎、泌尿道炎癥以及關(guān)節(jié)炎等疾病。

橐吾屬(Ligularia?genus)是菊科的一個(gè)小屬，全屬約130種，絕大多數(shù)種類產(chǎn)于亞洲，僅2種分布于歐洲。據(jù)記載，我國(guó)有橐吾屬植物111種，大部分種類集中于西南地區(qū)。在橐吾屬植物中倍半萜的含量較高，本屬一些種類的根含橐吾醚、橐吾醚醇、橐吾醇、艾里橐吾醇、橐吾酮、橐吾內(nèi)酯等化學(xué)成分，并以紫苑或山紫苑之名入藥，主治支氣管炎、哮喘、肺結(jié)核、咯血、肝炎等癥[SW?Liu，中國(guó)植物志。科學(xué)出版社，1989，第4頁(yè)]。人們從該屬植物中分得了多種新的倍半萜類化合物，其中不少具有各種各樣的生物活性，這對(duì)我們進(jìn)一步尋找新骨架倍半萜以及新的活性靶點(diǎn)，提供了雄厚的物質(zhì)基礎(chǔ)。

黑紫橐吾[Ligularia?atroviolacea(Franch.)Hand.-Mazz.]為多年生草本植物，根肉質(zhì)、多數(shù)；莖直立、不分枝；高25-60厘米；被密的黑紫色有節(jié)長(zhǎng)柔毛，上部近花序處混生白色蛛絲狀毛，基部直徑3-5毫米，被枯存葉柄纖維包圍。小花全部管狀，多數(shù)，黃色，長(zhǎng)6-7毫米，管部長(zhǎng)約3毫米，冠毛淡黃色，與花冠近等長(zhǎng)。瘦果圓柱形，長(zhǎng)約5毫米，光滑。花果期8-12月。主產(chǎn)于云南西北部。生于海拔3000-4000米的冷杉林下、高山草地[SW?Liu，中國(guó)植物志。科學(xué)出版社，1989，77頁(yè)，41頁(yè)]。云南民間用于清熱解毒及治療感冒、咳嗽用。但是，對(duì)于黑紫橐吾的化學(xué)成分研究和生物活性研究尚少見(jiàn)報(bào)道。黑紫橐吾的化學(xué)成分研究至今只有一篇文獻(xiàn)報(bào)道[R?Hanai等，Chemical?and?geneticstudy?of?Ligularia?tongolensis，Ligularia?cymbulifera?andLigularia?atroviolacea?in?the?Hengduan?mountains?of?China，Bulletin?Chemical?Society?of?Japan，2005，78，1302-1308]，該文作者采用液相層析與質(zhì)譜聯(lián)用(LC-MS)以及液相層析與核磁共振波譜聯(lián)用(LC-NMR)等技術(shù)結(jié)合¹H-¹H?COSY以及HSQC等二維波譜技術(shù)手段鑒定出其中三個(gè)主要成分為呋喃雅檻藍(lán)烷倍半萜：3β-當(dāng)歸酰基-呋喃并艾里莫芬烷-15，6α-內(nèi)酯、3β，6β-二當(dāng)歸酰基-呋喃并艾里莫芬烷-15酸、3β-當(dāng)歸酰基-6β-(3-甲基丁酰基)呋喃并艾里莫芬烷-15酸。

本發(fā)明人對(duì)該植物提取物通過(guò)多種正、反相層析手段得到該有效抑制金黃色葡萄球菌和乙型溶血性鏈球菌活性的一個(gè)活性化合物，又經(jīng)紅外、質(zhì)譜、紫外和核磁共振波譜等綜合解析推導(dǎo)出其化學(xué)結(jié)構(gòu)為前人未報(bào)道過(guò)的一個(gè)結(jié)構(gòu)新穎的具對(duì)稱結(jié)構(gòu)的反式丁烯黑紫橐吾素A。該結(jié)構(gòu)新穎的反式丁烯具有抑制金黃色葡萄球菌和乙型溶血性鏈球菌生長(zhǎng)的生物活性，因此可期待用于制備與格蘭氏陽(yáng)性菌，尤其是金黃色葡萄球菌和乙型溶血性鏈球菌有關(guān)的生理改變或疾病的治療藥物及預(yù)防保健品，從而完成本發(fā)明。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是提供了一種從菊科植物黑紫橐吾中得到的具對(duì)稱結(jié)構(gòu)的反式丁烯黑紫橐吾素A及其可藥用鹽和抗菌用途；