[發明專利]2,4,5－三氟苯乙酸的制備方法

有效

• 申請號: 200710067834.4
• 申請日: 2007-04-04
• 公開（公告）號: CN101092345A
• 公開（公告）日: 2007-12-26
• 發明（設計）人: 鐘建新;何人寶
• 申請（專利權）人: 浙江永太化學有限公司
• 主分類號: C07C57/58
• 分類號: C07C57/58;C07C51/10
• 代理公司: 浙江杭州金通專利事務所有限公司
• 代理人: 劉曉春

技術領域

本發明涉及2，4，5-三氟苯乙酸制備方法。

背景技術

二肽基肽酶-IV(DP-IV或DPP-IV)酶抑制劑的藥物是用于治療糖尿病，尤其是非胰島素依賴型(II型)糖尿病。而2，4，5-三氟苯乙酸是合成二肽基肽酶-IV酶抑制劑等新藥的重要中間體。美國專利申請US?2004,068,141采用了三氟溴苯在堿性條件下經氯化亞銅催化與丙二酸二酯進行縮合，隨后水解得到三氟苯乙酸，但該方法不適合工業化生產。美國專利US?6,870,067中報道了三氟溴苯在轉化成格氏試劑后與烯丙基溴進行縮合，再經催化氧化得到三氟苯乙酸，該方法中的格氏試劑不穩定，且所用的催化劑與氧化劑都較昂貴。中國專利CN1749232A中先將三氟苯進行氯甲基化，再經氰化，最后水解得到三氟苯乙酸，該方法步驟長，收率低，污染大，且所采用的劇毒物質氰化鈉存在嚴重的安全隱患。

發明內容

本發明所要解決的技術問題是提供一種工藝簡單、成本低，易于工業化安全生產的2，4，5-三氟苯乙酸的制備方法。為此，本發明采用以下技術方案：它依次包括以下步驟：

(1)、1，2，4-三氟苯在多聚甲醛中與氯化劑進行氯甲基化反應，得到2，4，5-三氟芐氯；

(2)2，4，5-三氟芐氯與一氧化碳在催化劑的作用下進行羰基化反應，得到2，4，5-三氟苯乙酸，所述催化劑為四羰基鈷鹽。

本發明所提供的三氟苯乙酸制備方法，反應步驟少、試劑價格低廉、反應條件溫和，避免了重大安全隱患等，為三氟苯乙酸的工業化生產提供了有利條件。

在本發明中，所述氯化劑為氯化鋅、氯化亞砜、三氯化磷、氯磺酸中的一種和與無機酸或醋酸的混合物，所述混合物的目的為反應生成氯化氫，它們的混合比例按照其生成氯化氫的反應方程式計算。其中，氯化劑以氯化鋅與鹽酸的混合物為優選。

所述步驟(1)在室溫下進行反應，其反應收率最高，在液態條件下，其反應也都能進行。

所述步驟(2)在15～50℃進行反應，其反應收率最高，在液態條件下，其反應也都能進行。

所述步驟(2)中四羰基鈷鹽與2，4，5-三氟芐氯的摩爾比為1∶20～100，其中，又以摩爾比1∶50～70為優選。

具體實施方式

(1)、2，4，5-三氟芐氯的制備

將120mL鹽酸、70克氯化鋅和31.2克多聚甲醛(1.04mol)加入到三口瓶中，室溫攪拌下加入1，2，4-三氟苯106克(0.8mol)，反應保溫5小時，分出有機相，水洗至中性，減壓蒸餾得2，4，5-三氟芐氯98.5克，含量99％，收率68％。

反應方程式為：

(2)、2，4，5-三氟苯乙酸的制備

將四羰基鈷鈉(8.8mmol)的甲醇溶液35mL加入到已盛有150mL甲醇的反應釜中，密封反應釜并充入CO氣體，升溫至40℃時泵入100克(0.55mol)2，4，5-三氟芐氯和120克40％的氫氧化鈉溶液，反應保溫2小時。加水300mL，蒸餾回收甲醇，用20％鹽酸調pH2～3，再用25％碳酸氫鈉溶液調pH10，過濾，濾液酸化，過濾干燥，得到2，4，5-三氟苯乙酸93.7克，收率89％，純度99％，熔點120～121℃。

本步驟的溶劑除甲醇之外，也可采用乙醇、乙腈、1，4-二氧六環、四氫呋喃、苯、甲苯、二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、DMF、N-甲基吡咯烷酮等。通常以采用甲醇為佳。

反應方程式為：