[發(fā)明專利]和厚樸酚在制備治療急性白血病藥物中的用途

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 200710067213.6
• 申請日: 2007-02-08
• 公開（公告）號: CN101057836A
• 公開（公告）日: 2007-10-24
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 胡汛;李凌
• 申請（專利權(quán)）人: 浙江大學(xué)
• 主分類號: A61K31/05
• 分類號: A61K31/05;A61K45/06;A61K9/08;A61K9/10;A61K9/14;A61K9/16;A61K9/20;A61P35/02
• 代理公司: 杭州求是專利事務(wù)所有限公司
• 代理人: 張法高;趙杭麗

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬天然化合物的用途，涉及從植物提取的和厚樸酚的新用途，尤其是在制備治療急性白血病藥物中的用途。

背景技術(shù)

和厚樸酚是從植物厚樸中提取的一種天然化合物。其化學(xué)結(jié)構(gòu)如下：

和厚樸酚在對其抗血栓、抗焦慮等體內(nèi)實(shí)驗(yàn)時(shí)，證明能被胃腸道吸收，并具有體內(nèi)滯留時(shí)間較長、沒有明顯毒副作用等特點(diǎn)(Teng?CM，Chen?CC，Ko?FN，et?al.Thromb?Res.1988；50：757-765，Watanabe?K，Watanabe?H，Goto?Y，etal.Planta?Med.1983；49：103-108)

1946年6月國外第1例化療藥物治療白血病獲得緩解，開辟了白血病治療的新紀(jì)元。70年代后聯(lián)合化療、維持、鞏固治療等策略逐漸完善，近年來隨著新的抗白血病藥物的應(yīng)用，白血病的治療療效有了長足的進(jìn)步。但是困擾著白血病化療效果的是：：①白血病細(xì)胞完全耐藥，表現(xiàn)為化療后骨髓增生抑制但自血病細(xì)胞不減少；②白血病細(xì)胞部分耐藥，表現(xiàn)為化療后白血病細(xì)胞部分減少，但不理想而隨之白血病細(xì)胞又再增生。

近年來，就白血病細(xì)胞的抗藥性的關(guān)系的研究發(fā)現(xiàn)抑制調(diào)亡與耐藥的形成存在一定的關(guān)系。細(xì)胞凋亡過程受到許多癌基因調(diào)控，如p53基因及Bcl-2家族(包括抑制凋亡基因Bcl-2，Bcl-xL，Mcl-1，Al及Bag，促進(jìn)凋亡的基因如Bax，Bcl-xs，Bad和Bak等)。抑制凋亡基因中Bcl-2蛋白過度表達(dá)時(shí)，可引起細(xì)胞不死亡或病死率下降的抗凋亡作用，從而對抗藥物的治療作用，使化療藥物失去效果。即Bcl-2導(dǎo)致耐藥主要是通過抑制腫瘤細(xì)胞的凋亡途徑而完成。Bcl-2家族中Bcl-x轉(zhuǎn)錄形成的mRNA經(jīng)剪切、加工形成兩種拼接形式，其中一種稱為Bcl-xL，另一種為Bcl-xs。有研究表明Bcl-xL的過度表達(dá)可顯著降低順鉑、足葉乙甙、長春新堿等藥物的細(xì)胞毒作用并抑制細(xì)胞凋亡，從而形成多藥耐藥。促凋亡基因中Bax功能與Bcl-2相反，當(dāng)Bax增加時(shí)自身可形成同源二聚體，致使細(xì)胞凋亡加速，腫瘤細(xì)胞對化療藥物敏感性增強(qiáng)。當(dāng)Bcl-2表達(dá)增加，Bax同源二聚體解離，形成Bcl-2Bax異源二聚體，抑制了Bax-Bax同源二聚體的細(xì)胞凋亡作用，從而腫瘤細(xì)胞對化療藥物產(chǎn)生耐藥性.因而可見，凋亡相關(guān)基因與細(xì)胞耐藥間關(guān)系密切，在產(chǎn)生多藥耐藥的過程中存在著精密的調(diào)控系統(tǒng)，其中的調(diào)控機(jī)理尚不得而知，有待進(jìn)一步深入探討。

細(xì)胞死亡一般分兩類，調(diào)亡和壞死。細(xì)胞凋亡是最早被研究的程序性死亡現(xiàn)象，并且在過去很長一段時(shí)間內(nèi)，程序性死亡等同于細(xì)胞凋亡。這種細(xì)胞的有序死亡在形態(tài)學(xué)上被描述為細(xì)胞質(zhì)和和細(xì)胞核的皺縮、染色質(zhì)向核外周集中、DNA的片斷化、細(xì)胞分裂成小的凋亡小體，并通過吞噬作用被除去。凋亡主要通過兩種信號通路引導(dǎo)，即由從線粒體的釋放細(xì)胞色素c介導(dǎo)的內(nèi)源途徑和通過死亡受體與配體結(jié)合并被激活來介導(dǎo)的外源途徑。但隨著研究的深入，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)在凋亡以外，還存在著多種細(xì)胞的程序性死亡方式，由不同的信號通路調(diào)控。自噬是除凋亡外研究最多的程序性死亡，經(jīng)歷這種死亡方式的細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)和細(xì)胞器被多個具有雙層膜結(jié)構(gòu)的囊泡隔離，并被運(yùn)輸?shù)饺苊阁w或自噬泡降解。在一定的脅迫條件如饑餓、損傷條件下都可引發(fā)細(xì)胞的自噬行為，但過度的自噬行為將導(dǎo)致非凋亡性的細(xì)胞死亡。此外，細(xì)胞還存在著若干種其它程序性死亡方式，如Paraptosis，表現(xiàn)為線粒體和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的不斷腫脹和細(xì)胞質(zhì)的泡化。又如Mitotic?catastrophe，這種死亡是由有絲分裂的失敗引起，伴隨著線粒體膜的通透化和caspases的激活，但它并不同于凋亡，因?yàn)閷aspases的抑制和Bcl-2的過表達(dá)都不能抑制這種死亡方式的進(jìn)行。

既然化療遭遇耐藥，毒性巨大等種種問題，那么用一種非凋亡的程序性死亡的方式作為對抗腫瘤的辦法就成為目前研究的一個新的熱點(diǎn)。

各種非凋亡類程序性死亡的研究已成為細(xì)胞生物學(xué)的一大熱點(diǎn)。這些研究，一方面豐富了我們對細(xì)胞內(nèi)部調(diào)控機(jī)制的理解，另一方面也為生物體發(fā)育控制，疾病治療等提供了更多的分子靶點(diǎn)和作用機(jī)理，具有重要的意義。

發(fā)明內(nèi)容