[發明專利]高純度燈盞花乙素鹽及緩釋制劑

無效

• 申請號: 200710066193.0
• 申請日: 2007-09-14
• 公開（公告）號: CN101148459A
• 公開（公告）日: 2008-03-26
• 發明（設計）人: 張人偉;程惠佳;樊獻俄
• 申請（專利權）人: 樊獻俄
• 主分類號: C07H17/07
• 分類號: C07H17/07;A61K31/7048;A61K9/00;A61P9/00
• 代理公司: 云南派特律師事務所
• 代理人: 張怡

技術領域

本發明涉及一種新的原料藥，以及用這種原料藥為活性成分制成的口服制劑。

背景技術

中國專利申請號03112979.X公開了一種“燈盞花乙素緩釋片劑”，采用燈盞花乙素作為活性成分，纖維素醚和/或纖維素酯或聚丙烯酸交聯樹脂作為骨架材料，以常規輔助劑和方法制成片劑。中國專利申請號99122243.1公開了“一種燈盞花乙素速溶片的制備方法”，將燈盞花乙素和聚乙二醇6000或聚乙烯吡咯烷酮按比例配料，用水浴鍋加熱使其溶解，將混合物放入冰箱中驟冷，使用干法旋轉制粒機進行粉碎和制粒，使用旋轉壓片機壓片，控制片重0.09～0.12g，即為速溶片。中國專利申請號200410000002.7公開了“一種高純度的燈盞花乙素注射劑”，所述的燈盞花乙素注射劑含有純度在90.0％～99.5％(含端點)的燈盞花乙素或其生理上可接收的鹽。

近年來有多篇報道燈盞花乙素的藥代動力學的研究【蔣學華等，藥學學報，2003，38(5)，371.劉奕明等.中國臨床藥理學與治療學.2005，10(3)，310】，實驗結果均說明口服燈盞花乙素吸收快，但吸收差，大約在5％左右，絕對生物利用度低，代謝快，半衰期短，也有報道為提高燈盞花乙素的生物利用度，用β-環半胡精作成包合物【張海燕，藥學學報，2005，40(6)，563】，并通過藥代動力學研究，可提高吸收度100多倍。但未作燈盞花乙素鹽及劑型方面研究的報道。

燈盞花乙素是治療心腦血管疾病的有效藥物，有關制劑的研究報道較多，如注射劑、片劑、丸劑、滴丸、緩釋片等，但其燈盞花素鹽作為口服的原料藥，尚未見報道。

發明內容

本發明的目的旨在克服現有技術的缺陷，提供一種新的原料藥——高純度燈盞花乙素鹽。

本發明的另一目的在于提供以這種新的原料藥制成的緩釋制劑。

本發明所述的高純度燈盞花乙素鹽是由以下方法制得的產品：將純度大于99％的燈盞花乙素加入3-5重量倍的沸水中，攪勻，加入堿溶液調pH至6.7-7.5，生成燈盞花乙素鹽，再加5-10重量倍的丙酮攪拌沉淀，靜置，濾過，濾渣用丙酮洗盡母液，烘干，研細，即得。

上述的燈盞花乙素純度含本數，所加入的堿溶液為重量百分比為10-20％的堿溶液，可為有機堿，如：精氨酸、賴氨酸，也可為無機堿，如：碳酸氫鈉、碳酸鈉或氫氧化鈉。

本發明所述的高純度燈盞花乙素鹽緩釋制劑由以下重量份數的成份組成：高純度燈盞花乙素鹽10-60份、微晶纖維素20-90份、乙基纖維素10-30份、丙烯酸樹脂II號2～20份。

現已公開的技術文獻中，所涉及到的口服燈盞花素均是以燈盞花乙素的形式出現，而不是以鹽的形式。現有的燈盞花乙素口服制劑效果差的原因是由于乙素不溶于水，雖然吸收快，但吸收差，代謝快，因此影響臨床療效，故本發明針對這一問題，設計出利用乙素結構上有一個羧基可形成鹽，解決乙素在水中不溶而引起吸收差、代謝快、半衰期短這一問題，也是首次提出將高純度燈盞花乙素鹽作為一種新的原料藥，并可直接使用這種原料藥來制成各種藥用制劑。這種新的原料藥的產生將燈盞花乙素制劑的制備提高到了一個新的水平。

在現有技術雖然提到在作為注射劑時，可以以燈盞花乙素鹽的形式，但這種鹽與本發明所述的燈盞花乙素鹽在本質是有區別的，注射劑中的鹽是以離子形式存在，存在于溶液中，不見其理化性質的描述，更不能成為原料藥，而燈盞花乙素鹽為固體粉狀或結晶狀，有分子式，熔點等物理常數，穩定性也好。

本發明以本發明提出的新的原料藥作為唯一活性成分，而設計出緩釋腸溶膠囊劑，使藥物不在胃中分解，而在結腸中緩慢釋放，保持血液中一定濃度，使制劑的療效得到更大的提高。

具體實施方式

實施例1：稱取純度為99.46％的燈盞花乙素500g，加入2500ml沸水中，加10％精氨酸水溶液調pH為6.8，溶解后加10倍重量的丙酮，攪拌，沉淀，靜置5小時，濾過，沉淀用丙酮洗盡母液，在60℃干燥，研細，即為高純度燈盞花乙素精氨酸鹽。

實施例2：稱取純度為99.46％燈盞花乙素500g，加入2000ml沸水中，加20％碳酸氫鈉溶液調pH至7，溶解，濾過，濾液加8倍量丙酮，攪拌，沉淀，靜置5小時，濾過，沉淀用丙酮洗盡母液，烘干，研細，即為燈盞花乙素鈉鹽。

實施例3：取實施例1的高純度燈盞花乙素鹽60g、微晶纖維80g、乙基纖維素20g、丙烯酸樹脂II號10g。