[發明專利]一種環肽,其制備方法和其應用

有效

• 申請號: 200710066034.0
• 申請日: 2007-07-13
• 公開（公告）號: CN101161674A
• 公開（公告）日: 2008-04-16
• 發明（設計）人: 程永現;呂青
• 申請（專利權）人: 中國科學院昆明植物研究所
• 主分類號: C07K5/12
• 分類號: C07K5/12;C07K7/64;A61K38/12;A61P37/06
• 代理公司: 云南協立專利事務所
• 代理人: 馬曉青

技術領域：

本發明涉及藥物技術領域，具體地，涉及一種環肽化合物，其制備方法，及其在制備抗免疫抑制作用藥物中的應用。

背景技術：

免疫抑制劑(Immunosuppressant)是一類具有免疫抑制的藥物，其主要功能是抑制機體異常的免疫反應，以用于多種器官移植(Organ?transplantation)時的抗排斥反應和自身免疫性疾病(auto-immune?diseases)的治療。20世紀，伴隨著外科手術和免疫抑制藥物的進展，器官移植已經成為臟器功能衰竭的有效和常規治療手段。據資料統計，2005年，中國完成腎移植手術約8000例，肝移植手術近4000例，同期美國完成器官移植手術達14492例。目前，我國能夠移植的器官種類和每年實行移植手術的數量均處于亞洲首位，且我國器官移植的實施以每年5000余例次遞增。器官移植時及手術成功后，患者面臨的最大問題是如何保護移植的器官不被人體免疫系統排斥，使其能夠長期存活，現代醫學認為服用免疫抑制性藥物是最好的辦法。因此，器官移植領域的發展與免疫抑制藥物的創新發現密切相關，器官移植患者數量的逐年上升以及移植后終身服用抗排斥藥物的特點，同時決定了新型免疫抑制藥物的重要性和巨大市場潛力。自身免疫性疾病包括類風濕性關節炎、系統性紅斑狼瘡、銀屑病、腎病綜合征、重癥肌無力等等，范圍廣，病理復雜，遷延難愈，但該類疾病發生的基本病理機制是免疫耐受的缺失，因此采用免疫抑制劑進行治療，已成為醫學界的共識。鑒于器官移植手術逐年上升，且患者須終身服用，以及眾多自身免疫性疾病發病增加，治療困難且周期較長，因此研制新型免疫抑制藥物將會對其患者帶來福音，并具有較好的市場發展前景。免疫移植藥物的發展歷經了幾個里程碑式的發展。1960年以前，由于缺少有效的免疫抑制劑，當時雖已開始腎移植，但移植后器官尚不能長期存活；1960年后的20年間硫唑嘌呤((Azathioprine，AZ)的發現，以及其與氫化潑尼松的聯合使用在某種程度上抑制了排斥反應，使得器官移植的范圍及成功率大大增加；1980年后迄今環孢菌素(Cyclosporin?A，CyA)的發現與臨床應用，使20多年來器官移植取得最重大進展(環孢菌素是瑞士諾華公司于1984年成功上市的產品，于1995年對其進行了劑型改造，形成了現在臨床中最為廣泛使用的新山地明)。近年來，繼環孢菌素后，一系列新型免疫抑制藥物從自然界中被發現，包括他克莫司(FK506)、西羅莫司、15-脫氧精胍菌素，麥考酚酸酯、賽尼哌，咪唑立賓，以及單克隆抗體、細胞因子類等。這些藥物雖然具有一定的治療作用，但由于缺乏選擇性和不容忽視的毒副作用如腎臟毒性、神經毒性、誘發癌癥與感染等，因此目前可供使用的免疫抑制類藥物仍然遠遠不能滿足臨床的需求，也因此尋找高效、低毒的新型免疫抑制藥物仍是目前和今后國際制藥界的熱點之一。自然界在漫長的演化過程中，積累了眾多具有不同藥理作用特點的藥物分子寶庫，中草藥就是中華民族自古智慧地認識和利用自然的典型。我們認為從具有特定治療作用的中草藥中有望借助現代定向生物活性篩選手段發現具有治療意義的現代創新藥物，并循著這一哲學和方法學，曾經高效、捷徑地發現了一批具有前景的藥用分子。風濕病的形成被認為是與免疫和抗炎藥理有關，因此從抗風濕中草藥中發現具有強生理活性、低副作用的免疫抑制活性物質是可能的，如從民間治療類風濕關節炎的雷公藤中發現免疫抑制活性的雷公藤內酯醇，并已經進入臨床就是例證。因此，抗風濕中草藥可能是自然界中繼真菌后免疫抑制活性物質的另一重要來源。短瓣花環肽F(brachystemin?F)是從云南抗風濕中草藥短瓣花(Brachystemma?calycinum)中發現的一類具有抑制T-，B-淋巴細胞轉化的環八肽天然產物(臨床上使用的環孢菌素為真菌來源的環十一肽)，目前尚未見其結構式報道，因此其是一種新化學物質，其生物活性屬于首次發現。

發明內容：

本發明的目的在于提供一種新的具有免疫抑制藥物藥用價值的化合物短瓣花環肽F(brachystemin?F)；另一目的在于提供一種從中草藥中提取、分離該發明化合物的方法；還在于提供該發明化合物在制備免疫抑制性藥物以及藥物組合物中的應用，以及其在器官移植和自身免疫系統疾病中的應用。