[發明專利]雪膽素緩釋制劑

有效

• 申請號: 200710065677.3
• 申請日: 2007-02-13
• 公開（公告）號: CN101244068A
• 公開（公告）日: 2008-08-20
• 發明（設計）人: 韓穎;任磊;王曙彩;白麗梅;王娟
• 申請（專利權）人: 昆明四創藥業有限公司
• 主分類號: A61K31/575
• 分類號: A61K31/575;A61K47/40;A61P31/04
• 代理公司: 云南派特律師事務所
• 代理人: 張怡

技術領域

本發明涉及一種特殊劑型的天然抗菌藥物雪膽素的緩釋制劑。

背景技術

雪膽素為葫蘆科雪膽屬植物中提取的雪膽素甲(Cucurbitacin?IIa)和雪膽素乙(Cucurbitacin?IIb)的混合物。藥理研究表明，雪膽素具有清熱解毒、抗菌消炎作用。有報道稱雪膽素對革蘭氏陽性菌和陰性菌均有抗菌活性，雪膽素對革蘭氏陽性菌的MIC為＜0.00036～0.75mg·ml^-1。對革蘭氏陰性菌的MIC為0.0056～1.5mg·ml^-1。其強度與氯霉素相當或稍強，是一個優良的天然抗菌藥物。另有研究表明，雪膽素對流感病毒的最小抑制濃度約為2.5mg·ml^-1，提示雪膽素有抗流感病毒的作用。雪膽素有抑制二甲苯致小鼠耳腫脹作用，在大劑量下可抑制內毒素所致的兔體溫升高。多年的臨床應用表明，雪膽素療效確切、毒副作用小、無抗生素的耐受性。目前，有雪膽素片和雪膽素膠囊兩種普通劑型應用于臨床，主要用于治療菌痢、腸炎、支氣管炎、急性扁桃體炎、肺結核、麻風及泌尿系感染等。

中國專利CN1493296(申請號：03159197.3)公開了一種“雪膽素滴丸及其制備方法”，將1重量份經超微粉碎的雪膽素細粉加入至1～10重量份熔融的基質中，充分混勻，滴制法在冷卻劑中冷凝成丸，除冷卻劑，干燥，即得。CN1872075(申請號：200510013623.3)則公開了另一種雪膽素滴丸及其制備方法，它克服了目前滴丸所用輔料純天然程度不高、以及目前常用的化學合成輔料不在某些國家的食品添加劑目錄中、滴丸口感較差的缺點。

藥物治療期間維持穩定的血藥濃度，減少峰谷現象是口服制劑發展的重要方向。現有的雪膽素制劑通常每日需服用3次，服用不便，且不能實現穩定的藥物釋放。

發明內容

本發明的目的在于提供一種可以延緩雪膽素從藥物制劑中釋放、從而減少藥物吸收的峰谷現象，有利于維持穩定的血藥濃度的雪膽素緩釋制劑。

本發明所述的雪膽素緩釋制劑是由以下重量百分比的組分組成的膜控釋放型或/和骨架釋放型的口服制劑：雪膽素5～20％、水不溶性藥用高分子材料30～65％、水溶性藥用高分子材料5～25％、常規輔料15～45％。

本發明所述的主藥雪膽素有市售，是雪膽素甲(Cucurbitacin?IIa)和雪膽素乙(Cucurbitacin?IIb)的混合物，也可用常法由葫蘆科雪膽屬植物中提取，含雪膽素以雪膽素甲計，不低于95％(國家藥品標準WS3-B-36)。

本發明所述的水不溶性藥用高分子材料可以是高粘度羥丙基甲基纖維素(＞100cps)、甲基丙烯酸、高聚度聚乙二醇(標號800以上)、藻酸鈉、單硬脂酸甘油脂、三硬脂酸甘油酯、棕櫚臘、聚乙酸乙烯酯、聚甲基丙烯酸酯、乙基纖維素、甲基丙烯酸甲酯、聚乙烯吡咯烷酮等水不溶性藥用高分子材料中的一種或二種以上。較優選的是：羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素、單硬脂酸甘油脂、甲基丙烯酸甲酯。

本發明所述的水溶性藥用高分子材料可以是甲基纖維素、羥丙基纖維素、低粘度羥丙基甲基纖維素(≤100cps)、聚乙烯醇、低聚度聚乙二醇(標號400以下)、聚丙二醇、三乙醇胺、硬脂酸鈉、十二烷基硫酸鎂等水溶性藥用高分子材料中的一種或數種。較優選的是：羥丙基纖維素、低聚度聚乙二醇、硬脂酸鈉。

本發明所述的常規輔料主要是潤滑劑和/或填充劑等其他藥用輔料，可以是淀粉、可壓性淀粉、糊精、乳糖、微晶纖維素、硫酸鈣、藥用碳酸鈣、硬脂酸鎂、微粉硅膠、色素等。

本發明為膜控釋放型和骨架釋放型的片劑、膠囊劑、丸劑等各種口服制劑。單劑量雪膽素的緩釋制劑含雪膽素4～30mg。較優的含量范圍為6～18mg。

本發明選擇了特定的水不溶性藥用高分子材料作為骨架，將主藥呈分散態均勻分布在緩釋骨架中，并以特定的水溶性藥用高分子材料調節體液向骨架內滲透的速率，從而可以延緩雪膽素從藥物制劑中釋放、從而減少藥物吸收的峰谷現象，有利于維持穩定的血藥濃度。尤其是采用速釋+緩釋的釋藥模式時，口服后速釋部分快速釋放，有利于盡快地建立滿足治療需要的血藥濃度，而緩釋部分則可以在后續時間提供維持較為平穩的血藥濃度，減小血藥濃度的波動，更有利于疾病的治療。

以下提供本發明所述雪膽素緩釋制劑的體外釋放度試驗實驗資料：

一、檢測指標及方法