[發(fā)明專利]一種IL－4R拮抗劑以及產(chǎn)生所述IL－4R拮抗劑的微生物

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 200710065389.8
• 申請(qǐng)日: 2007-04-12
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN101284008A
• 公開(kāi)（公告）日: 2008-10-15
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 李元;吳劍波;王柯;郭連宏;張洋
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)藥生物技術(shù)研究所
• 主分類號(hào): A61K31/498
• 分類號(hào): A61K31/498;A61P35/00;A61P11/06;C12N1/20;C12P17/12;C12R1/465
• 代理公司: 中國(guó)國(guó)際貿(mào)易促進(jìn)委員會(huì)專利商標(biāo)事務(wù)所
• 代理人: 程泳

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種新型白細(xì)胞介素4受體(IL-4R)的拮抗劑，以及含有所述拮抗劑的藥物組合物。本發(fā)明還涉及所述白細(xì)胞介素4受體(IL-4R)的拮抗劑用于制備治療哮喘或腫瘤的藥物的用途。本發(fā)明也涉及產(chǎn)生所述新型白細(xì)胞介素4受體(IL-4R)的拮抗劑的微生物以及利用微生物制備該新型白細(xì)胞介素4受體(IL-4R)的拮抗劑的方法。

發(fā)明背景

白細(xì)胞介素-4(IL-4)作為一種多功能的細(xì)胞因子在哮喘等變態(tài)性炎癥反應(yīng)中具有關(guān)鍵作用。IL-4通過(guò)結(jié)合細(xì)胞表面的白介素-4受體(IL-4R)發(fā)揮其生物學(xué)效應(yīng)。可溶性白細(xì)胞介素4受體(sIL-4R)缺少跨膜和胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域，結(jié)合IL-4后不能產(chǎn)生信號(hào)傳遞介導(dǎo)IL-4的生物學(xué)活性，但sIL-4R與IL-4結(jié)合的高度特異性和極高的親和力使它非常適合作為理想的IL-4拮抗劑，應(yīng)用于哮喘或腫瘤等疾病的治療。

目前，業(yè)已嘗試采用如下幾種方式治療哮喘，包括使用sIL-4R，突變的IL-4(能夠與IL-4R特異性結(jié)合但同樣不誘導(dǎo)產(chǎn)生生物活性)，用IL-4抗體封閉IL-4活性等，但上述物質(zhì)均是蛋白質(zhì)，應(yīng)用受到一定的限制。為克服上述缺陷，本發(fā)明人利用白細(xì)胞介素4受體拮抗劑篩選模型，通過(guò)從化合物庫(kù)以及微生物發(fā)酵產(chǎn)物中篩選白細(xì)胞介素4受體拮抗劑，獲得例如具有類似于sIL-4R之拮抗活性的小分子物質(zhì)，用于開(kāi)發(fā)并研制新一類臨床用藥物。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的一個(gè)方面，涉及一種如式(I)所示的新型白細(xì)胞介素4受體(IL-4R)拮抗劑，及其鹽、酯或溶劑化物。

式I

在本發(fā)明中，R1和R2獨(dú)立的選自C1-C4的烷基，包括但不限于甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、仲丁基和叔丁基；鹵素，包括但不限于：氟、氯、溴和碘。優(yōu)選的，式I化合物中的所述R1和R2相同且均為甲基，其命名為4，5-二甲氧基菲噠嗪(參見(jiàn)式II)。

式II

本發(fā)明的又一方面涉及含有上述式(I)，優(yōu)選為式(II)所示的新型白細(xì)胞介素4受體(IL-4R)拮抗劑的藥物組合物。

根據(jù)本發(fā)明用于治療哮喘或腫瘤的式(I)，優(yōu)選為式(II)所示的新型白細(xì)胞介素4受體(IL-4R)拮抗劑，可以以單個(gè)劑量或多重劑量單獨(dú)施用，或與制藥上可接受的載體或賦形劑聯(lián)合施用。用于治療哮喘或腫瘤的式(I)，優(yōu)選為式(II)所示的新型白細(xì)胞介素4受體(IL-4R)拮抗劑，可以與制藥上可接受的載體或稀釋液以及其它任何已知的佐劑或賦形劑，依照那些如公布在雷明頓：藥物學(xué)的科學(xué)與實(shí)踐，第19版，Gennaro，Ed.，Mack?Publishing?Co.，Easton，PA，1995上的傳統(tǒng)技術(shù)一起配制。組合物可以表現(xiàn)為傳統(tǒng)的形式，例如膠囊、藥片劑、氣霧劑、溶液或懸浮液。

藥物組合物可以特別地配制用于由任何適合的途徑施用，如口服，直腸，鼻，肺，局部(包括頰和舌下)，經(jīng)皮膚的，腦池內(nèi)的，腹膜內(nèi)的，陰道的，腸胃外的(包括皮下的，肌內(nèi)的，鞘內(nèi)的，靜脈內(nèi)的和真皮內(nèi)的)途徑。應(yīng)當(dāng)理解，優(yōu)選的途徑將依賴于接受治療的對(duì)象的總體狀況和年齡，所要治療的癥狀和類型和所選用的活性成分。施用途徑可以為任何一種途徑，只要其可以使活性成分有效地運(yùn)輸?shù)竭_(dá)適宜的或期望的作用位點(diǎn)。

用于口服施用的藥物組合物包括固體劑型，如硬的或軟的膠囊，片劑，含片，糖衣丸，丸劑，錠劑，粉劑和粒劑。只要合適，它們?cè)谥苽鋾r(shí)可加上包被，如腸溶衣，或是根據(jù)該領(lǐng)域公知的方法配制，使得可以控制活性成分的釋放，如持續(xù)地或延長(zhǎng)地釋放。

用于口服施用的液體劑型包括溶液，乳劑，水性的或油性的懸液，糖漿和酏劑。

用于腸胃外施用的藥物組合物，包括無(wú)菌的水性和非水性可注射溶液、分散體、懸液或乳劑，以及無(wú)菌的粉劑，在使用前于無(wú)菌的注射用溶液或分散體中重構(gòu)。貯存注射用制劑，也在本發(fā)明構(gòu)思的范圍內(nèi)。

其它適宜的施用方式包括：栓劑，噴霧劑，軟膏，乳膏，凝膠，吸入劑，皮膚貼片，植入物等。

典型的口服劑量是在從每天約0.001至約100mg/kg體重的變化范圍內(nèi)，比如每天從約0.01至約50mg/kg體重，例如從約0.05至約10mg/kg體重施用1個(gè)劑量或多個(gè)劑量，如1至3個(gè)劑量。確切的劑量取決于所選用的式(I)，優(yōu)選為式(II)所示的新型白細(xì)胞介素4受體(IL-4R)拮抗劑的類型，施用的頻率和方式，接受治療的對(duì)象的性別、年齡、體重和總體狀況，所治療的癥狀的類型和嚴(yán)重性，待治療的任何伴發(fā)疾病和本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的其它因素。