[發(fā)明專利]正庚烷基和RGD肽構(gòu)建的綴合物、其合成方法和應(yīng)用

無(wú)效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 200710063673.1
• 申請(qǐng)日: 2007-02-07
• 公開（公告）號(hào): CN101240029A
• 公開（公告）日: 2008-08-13
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 彭師奇;趙明;崔國(guó)輝;李龍鈺
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 首都醫(yī)科大學(xué)
• 主分類號(hào): C07K17/02
• 分類號(hào): C07K17/02;A61K38/06;A61K47/16;A61K47/48;A61K9/127;A61K9/107;A61P7/02
• 代理公司: 北京科龍寰宇知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限責(zé)任公司
• 代理人: 孫皓晨

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及靶向陽(yáng)離子藥質(zhì)體，尤其涉及正庚烷基鏈通過(guò)羰基、甲氨基及甲氧基與RGD肽的羧端或氨端綴合而得的靶向陽(yáng)離子藥質(zhì)體，本發(fā)明還涉及該藥質(zhì)體的制備方法以及該藥質(zhì)體作為抗血栓劑、藥物載體或藥物靶向制劑材料的應(yīng)用，屬于生物醫(yī)藥領(lǐng)域。

背景技術(shù)

在未來(lái)的5年到10年基因治療會(huì)有可把基因傳送至細(xì)胞的理想載體。從生物制劑的立場(chǎng)看，基因轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)就是藥物釋放系統(tǒng)(DDS)。有多種化學(xué)合成的小分子構(gòu)建的基因轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)受到關(guān)注，其中陽(yáng)離子脂質(zhì)構(gòu)成的基因轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)是關(guān)注熱點(diǎn)。陽(yáng)離子脂質(zhì)在藥學(xué)領(lǐng)域遍用于構(gòu)建脂質(zhì)體運(yùn)載小分子(包括多肽)藥物。與在DDS中一樣，在基因轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)中陽(yáng)離子脂質(zhì)體有明顯好處，例如可通過(guò)電荷吸附與DNA形成復(fù)合物并有效避免被細(xì)胞內(nèi)溶酶體降解、可將DNA高效導(dǎo)入細(xì)胞、對(duì)DNA的尺寸沒(méi)有限制、操作簡(jiǎn)便等。陽(yáng)離子脂質(zhì)的基本構(gòu)造如下：

陽(yáng)離子脂質(zhì)的基本構(gòu)造

包括高級(jí)脂肪鏈構(gòu)成的疏水臂和親水的陽(yáng)離子頭。

細(xì)胞黏附在細(xì)胞黏附性疾病(癌轉(zhuǎn)移、血栓形成、化學(xué)致炎和骨質(zhì)疏松)的發(fā)展過(guò)程中起關(guān)鍵作用。調(diào)節(jié)性糖蛋白例如RGD肽與整合素受體有很強(qiáng)的結(jié)合能力，可參與細(xì)胞黏附過(guò)程。例如RGD肽與血小板、腫瘤細(xì)胞及骨基表面的GP?IIb/IIIa受體特異性結(jié)合可干預(yù)血栓、癌轉(zhuǎn)移和骨質(zhì)疏松的發(fā)展過(guò)程。RGD肽的這種作用賦予了含RGD序列的化合物一種重要性質(zhì)，即含RGD序列的化合物可以向血栓、癌轉(zhuǎn)移和骨質(zhì)疏松的患病部位富集。在這樣個(gè)前提下，把RGD肽與高級(jí)脂肪鏈綴合，便可以獲得靶向藥質(zhì)體。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明目的之一是提供一類靶向陽(yáng)離子藥質(zhì)體。這類靶向陽(yáng)離子藥質(zhì)體，為通式CH₃(CH₂)₆R₁所示，其中R₁選自CORGDS、CORGDV、CORGDF、RGDSOCH₂、RGDVOCH₂、RGDFOCH₂、RGDSNHCH₂、RGDVNHCH₂或RGDFNHCH₂；其中所述的R為精氨酸(Arg)的縮寫，G為甘氨酸(Gly)的縮寫，D為天冬氨酸(Asp)的縮寫，V為纈氨酸(Val)的縮寫，F(xiàn)為苯丙氨酸(Phe)的縮寫，S為絲氨酸(Ser)的縮寫。

本發(fā)明結(jié)合了下述認(rèn)識(shí)或依據(jù)完成了上述技術(shù)方案：把基因傳送至細(xì)胞的理想載體(基因轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng))是基因治療的關(guān)鍵任務(wù)之一；從生物制劑的立場(chǎng)看基因轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)與藥物釋放系統(tǒng)(DDS)具有等同性；雖然有多種化學(xué)合成的小分子構(gòu)建的基因轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)都受到關(guān)注但是陽(yáng)離子脂質(zhì)構(gòu)成的基因轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)應(yīng)格外給予關(guān)注；陽(yáng)離子脂質(zhì)體可通過(guò)電荷吸附與DNA形成復(fù)合物并有效避免被細(xì)胞內(nèi)溶酶體降解；陽(yáng)離子脂質(zhì)體可將DNA高效導(dǎo)入細(xì)胞、陽(yáng)離子脂質(zhì)體對(duì)DNA的尺寸沒(méi)有限制；血小板、炎癥組織、癌細(xì)胞和骨基質(zhì)表明富含可識(shí)別RGD序列的細(xì)胞黏附受體，含RGD序列的化合物可以向血栓、炎癥、癌轉(zhuǎn)移和骨質(zhì)疏松的患病部位富集。

本發(fā)明人基于上述認(rèn)識(shí)，把正庚烷基鏈通過(guò)羰基、甲氨基及甲氧基與RGD肽的羧端或氨端綴合，使制得的分子獲得四種性能，即依賴于正庚烷基鏈的疏水性、依賴于RGD肽的胍基和α-氨基質(zhì)子化形成的陽(yáng)離子性質(zhì)和親水性和依賴于RGD肽對(duì)GPIIb/IIIa受體特異親和作用獲得的靶向性。這樣一來(lái)，把RGD肽與正庚烷基鏈綴合制得的分子便成為靶向陽(yáng)離子藥質(zhì)體。

本發(fā)明的目的之是二提供一種制備通式CH₃(CH₂)₆R₁化合物的方法，其中R₁選自-CORGDS、-CORGDV、-CORGDF、RGDSOCH₂-、RGDVOCH₂-、RGDFOCH₂-、RGDSNHCH₂-、RGDVNHCH₂-或RGDFNHCH₂-。

本發(fā)明的目的之二是通過(guò)以下技術(shù)方案來(lái)實(shí)現(xiàn)的：

(1)按照現(xiàn)有液相接肽技術(shù)分別合成RGDS、RGDV和RGDF；