[發(fā)明專利]一種用于治療呼吸道疾病的藥物組合物

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 200710058339.7
• 申請日: 2007-07-20
• 公開（公告）號: CN101347618A
• 公開（公告）日: 2009-01-21
• 發(fā)明（設計）人: 郝于田;陳松;程振國
• 申請（專利權）人: 天津藥業(yè)集團有限公司
• 主分類號: A61K45/00
• 分類號: A61K45/00;A61K9/12;A61K31/405;A61K31/41;A61K31/47;A61P11/00;A61P11/02;A61P11/06;A61P37/08
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技術領域

本發(fā)明提供了一種治療呼吸道疾病特別是哮喘、鼻炎或慢性阻塞性肺病(COPD)，尤其是哮喘的藥物組合物。

背景技術

哮喘是一種慢性氣道炎癥，其特征為可逆性氣道阻塞和氣道反應性增高，氣道阻塞由支氣管粘膜炎癥引起的分泌物增加、粘膜水腫和炎癥刺激平滑肌痙攣兩種因素造成；而氣道反應性增高也是由于氣道炎癥引起的支氣管上皮細胞損傷的結果。人們認識到，只有控制氣道粘膜的炎癥，才能達到最終降低氣道高反應性、緩解哮喘癥狀的目的。

哮喘等呼吸道疾病的致病機理現(xiàn)在還沒有完全清楚，但是早在二十世紀三十年代就被發(fā)現(xiàn)的過敏性慢反應物質(zhì)(SRS-A)，現(xiàn)已被確認是一種重要的脂質(zhì)前炎癥介質(zhì)，在哮喘的發(fā)病中起到了重要的作用，它是一種二十碳不飽和脂肪酸。由于其最初來源于白細胞，并且碳鏈中含有三個不飽和雙鍵，故稱為白三烯(LTs)。它主要分為兩類，一類是具有強烈化學趨化活性的LTB4；一類是半胱氨酰白三烯(cys-LTs)，包括LTC4，LTD4，LTE4，其受體分為cys-LTR1和cys-LTR2。隨著LTs在許多炎性疾病發(fā)病機制中的重要作用逐漸被認識，開發(fā)抗白三烯藥物就成了一個治療哮喘等呼吸道疾病的研究熱點。白三烯受體拮抗劑(LTRAs)就是近年來研制開發(fā)出的一種非常有應用價值的抗白三烯藥物。目前研究較深并且取得肯定臨床效果的主要有扎魯司特(zafirlukast)、普侖司特(pranlukast)、孟魯司特(montelukast)，它們均為白三烯受體拮抗劑(LTRAs)，對輕中度哮喘的臨床效果已被大量試驗肯定。中國文獻，武玉清等，白三烯受體拮抗劑的抗炎作用機制，國外醫(yī)學呼吸系統(tǒng)分冊2004.2，24(1)；40～43，介紹了白三烯受體拮抗劑能夠起到抑制炎癥細胞的黏附、聚集和增殖，誘導炎癥細胞的凋亡，抑制致炎因子及炎性介質(zhì)的釋放，降低氣道高反應性，降低毛細血管通透性和減少腺體黏液分泌，并且還有抑制氣道重塑和抗肺纖維化的作用。

根據(jù)流行病學統(tǒng)計，變應性鼻炎和哮喘聯(lián)合發(fā)病，約80％的哮喘合并變應性鼻炎，40％的變應性鼻炎合并哮喘。此外，很多變應性鼻炎患者往往伴有特異性的支氣管高反應。而現(xiàn)有技術研究表明。兩者往往具有相同的致病因子，存在共同的免疫病理途徑。二者發(fā)病機理的聯(lián)系已經(jīng)研究廣泛證實。白三烯受體拮抗劑也被廣泛用于治療變應性鼻炎。

慢性阻塞性肺病(COPD)可由多種原因引起，而長期持續(xù)存在、反復發(fā)作的哮喘是引起COPD的重要原因，在治療上，用于治療哮喘的白三烯受體拮抗劑也可以用于治療因反復發(fā)作的哮喘引起的慢性阻塞性肺病。

在現(xiàn)有技術中，屬于白三烯受體拮抗劑的藥物主要為上述三種，已有的市售制劑見表1

從表1可以看出，常用的白三烯受體拮抗劑均為口服常釋劑型，服藥劑量較大，使用不方便、起效慢。且有少量的全身作用，對胃腸道有刺激性。中國文獻，孟魯司特的不良反應與安全應用，劉光耀等，《藥物不良反應雜志》2005年7卷2期；116～117公開了在臨床研究中孟魯司特出現(xiàn)的不良反應，常見的有1％左右患者出現(xiàn)與用藥有關的頭痛、頭暈、腹痛。而外國文獻WHO?Pharmaceuticals?Newsletter?N0.1?2001公開了扎魯司特的不良反應主要為誘發(fā)肝功能障礙和增加老年患者的感染率。

發(fā)明內(nèi)容：

通過大量的實驗，我們驚奇的發(fā)現(xiàn)采用白三烯拮抗劑可以吸入治療包括哮喘、鼻炎、慢性阻塞性肺病(COPD)在內(nèi)的呼吸道疾病。與口服治療相比，吸入方式能夠降低藥物的使用劑量，而產(chǎn)生的治療效果與口服相當甚至更好，本發(fā)明提供了一種用于制備治療呼吸道疾病尤其是哮喘的以白三烯拮抗劑為活性成分的藥物組合物。

本發(fā)明提供了一種用于制備治療呼吸道疾病的吸入藥物組合物，所述的組合物作為活性成分的一種或幾種白三烯受體拮抗劑(LTRAs)和一種或幾種適用于可吸入的氣霧劑、粉霧劑及非吸入的氣霧劑、噴霧劑、粉霧劑的藥用輔料組成。

所述的白三烯受體拮抗劑(LTRAs)可選自孟魯司特、扎魯司特、普侖司特或其可藥用的鹽的一種或幾種，優(yōu)選孟魯司特及其可藥用的鹽的一種或幾種，特別優(yōu)選孟魯司特鈉。

所述的白三烯受體拮抗劑的每次使用劑量為0.2μg/kg至100μg/kg，每日1次到4次，當采用優(yōu)選的孟魯司特及其可藥用的鹽時，優(yōu)選的每次使用劑量為2μg/kg到10μg/kg。優(yōu)選每日使用一次到兩次。

當所述的藥物組合物制成氣霧劑時，所述的藥用輔料為拋射劑和一種或幾種低揮發(fā)性組分。