[發明專利]雷奈酸鍶穩定的藥物組合物及其制劑

有效

• 申請號: 200710057262.1
• 申請日: 2007-04-28
• 公開（公告）號: CN101292977A
• 公開（公告）日: 2008-10-29
• 發明（設計）人: 任曉文;黃漢忠;李洪起;連瀟嫣;靳朝東;李樹軍
• 申請（專利權）人: 天津藥物研究院
• 主分類號: A61K31/381
• 分類號: A61K31/381;A61K47/02;A61K47/16;A61K47/20;A61K9/20;A61K9/14;A61K9/10;A61P19/10
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技術領域

本發明涉及一種使雷奈酸鍶藥5-[二(羧甲基)氨基]-2-羧基-4-氰基-3-噻吩乙酸二鍶鹽七水合物在制劑中穩定的藥物組合物。

背景技術

雷奈酸鍶Stront?iumRanelate

結構式：

分子式：C₁₂H₆N₂O₈SSr₂·7H2O分子量：639.60

骨質疏松癥是一種以低骨量及骨組織微結構退變為特征的全身性骨骼疾病，伴有骨脆性增加、易于發生骨折以及疼痛等癥狀，高發于中老年人。在骨折中，最常見的是脊椎骨折，其次是手腕骨折，最嚴重的是髖部骨折。目前估計全世界60歲以上人口有5.9億，到2020年可能突破10億大關，并將以年均3.2％的速度遞增，大大高于人口增長速度。據1998年統計，全世界有1.5億絕經后婦女患有骨質疏松癥。骨質疏松癥在西方國家被認為是婦女的一個主要公共健康問題。在美國約有2700萬人患有骨質疏松，男女患者比例為1:4，每3名50歲以上婦女中有1名患有骨質疏松，每年造成150萬人骨折。1999年10月國家統計局公布我國60歲以上人口已達1.26億，占總人口的10％，約有9000萬人患有骨質疏松，每年有1200萬人骨折。隨著人口老齡化日趨明顯，作為中老年多發的退行性疾病--骨質疏松癥及其并發癥，已成為一個社會性的健康問題而備受醫務工作者的關注，并引起了各國政府的高度重視。骨質疏松癥已被公認為僅次于心血管疾病的第二大健康殺手。

研究結果表明，雷奈酸鍶是一種新的有效的和安全的脊椎和非脊椎骨質疏松的治療藥物，與現有藥物不同，具有獨特的雙重作用模式。被公認為治療絕經后婦女骨質疏松的新范例，將成為骨質疏松癥治療一線藥物。雷奈酸鍶的上市給廣大骨質疏松癥患者帶來福音，有了一個更好的治療選擇，由于它療效高、耐受性好、價格便宜、服用方便必將沖擊現今占骨質疏松藥主導地位的雙膦酸鹽、雌激素及其受體調節劑的市場，占具市場較大份額。

美國專利US5128367(申請日1990.08.37)公開了雷奈酸鍶的結構、制備方法和治療骨質疏松的用途。200610054032.5公開了雷尼酸鍶的咀嚼片及其制備方法；200610104101.9公開了一種含鍶的口服液體藥物組合物。以上專利只是從藥物制劑的用途及病人的服用方便等方面作出其發明的的特點，均未對雷奈酸鍶做成制劑后的穩定性有報道。由于雷奈酸鍶是由有機部分雷奈酸和2個穩定的非放射性鍶原子組成，原料藥本身比較穩定，但是做成制劑后有些輔料與之會發生相互作用，引起外觀顏色變化或是有關物質增加。如常用的嬌味劑阿司巴甜、糖精鈉即會引起有關物質增加，枸緣酸與藥物作用發生變色。

發明內容

本發明的目的旨在克服上述現有技術的缺點和不足，提供一種簡便、獨特的方法，能使雷奈酸鍶在制劑中穩定的藥物組合物。

本發明的目的是這樣實現的：將治療有效量的雷奈酸鍶與藥用輔料混合后，加入穩定劑制成多種劑型。其劑型可以以片劑、顆粒劑、干混懸劑、分散片、口崩片、咀嚼片的形式存在；其中所用的穩定劑為三羥甲基氨基甲烷、偏磷酸鈉、十二烷基硫酸鈉或十二烷基硫酸鎂等；所述的穩定劑為至少一種或以上。

本發明所述的穩定劑必須是醫藥上允許的，且本身不具有生物活性或藥理活性，能保證制劑中所含的雷奈酸鍶不受破壞，因此雷奈酸鍶的藥效和生物利用度不會受到任何影響；本發明所述的穩定劑的用量是指在藥典中規定的輔料用量范圍內，經過試驗研究確定以重量計穩定劑在藥物組合物的重量百分比為0.01％—5％，優選為0.01—2％。

本發明人在研究中發現，在對加入穩定劑的制劑中的雷奈酸鍶作全波長掃描，在237±2nm、321±2nm處有最大吸收，與不加穩定劑的雷奈酸鍶對照品一致。說明加入穩定劑后，不影響雷奈酸鍶的藥理活性，見表1是雷奈酸鍶對照品與含有穩定劑的雷奈酸鍶的紫外掃描結果。

對照品與含有穩定化劑的雷奈酸鍶紫外掃描：

儀器：島津UV—2550紫外測定儀

方法：

精密稱取適量雷奈酸鍶對照品，以0.1mol/l的鹽酸溶液溶解，制成濃度為20ug/ml的溶液作全波長掃描。精密稱取適量片粉(或咀嚼片粉、顆粒劑粉末等)，以0.1mol/l的鹽酸溶液溶解，制成濃度為20ug/ml的溶液作全波長掃描。結果見表1：

表1

從表1可以看出，在各種制劑中加入穩定劑不影響雷奈酸鍶的藥物活性。