[發(fā)明專利]一種硝酸異山梨酯類口服脈沖微丸制劑

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 200710056947.4
• 申請日: 2007-03-19
• 公開（公告）號: CN101269059A
• 公開（公告）日: 2008-09-24
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 劉衡;馬滔;王春龍
• 申請（專利權(quán)）人: 天津藥物研究院;河北愛爾海泰科技有限公司
• 主分類號: A61K31/34
• 分類號: A61K31/34;A61K9/16;A61K47/04;A61K47/10;A61K47/12;A61K47/14;A61K47/34;A61K47/44;A61P9/10;A61P9/12
• 代理公司: 天津市杰盈專利代理有限公司
• 代理人: 趙敬

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及硝酸異山梨酯類口服制劑，具體地說是硝酸異山梨酯類口服脈沖微丸制劑的劑型組成及該制劑的制備方法。

背景技術(shù)

隨著時辰藥理學(xué)的研究發(fā)展，人們發(fā)現(xiàn)許多疾病的發(fā)作都呈現(xiàn)明顯的晝夜節(jié)律變化，尤其、心絞痛、心肌梗塞等心血管疾病，這些疾病的發(fā)病率和死亡率在凌晨最高。若根據(jù)這些疾病發(fā)作的生物節(jié)律性，選擇最佳的給藥時間，可使藥物在最需要的時候，以最小的治療劑量發(fā)揮最大的治療效果，同時最大程度地降低毒副作用。脈沖式給藥系統(tǒng)又稱智能給藥系統(tǒng)，是根據(jù)時間藥理學(xué)及時辰藥代動力學(xué)原理，定時釋放有效劑量藥物的新劑型。脈沖制劑具有普通制劑或緩釋制劑不可比擬的優(yōu)點，它可以根據(jù)病人發(fā)病的節(jié)律性提前服藥，使服藥時間與釋藥時間有一個與生理周期相匹配的時間差，從而預(yù)防發(fā)病，降低藥物的不良反應(yīng)，且不易產(chǎn)生耐受性，提高病人治療的順應(yīng)性，是現(xiàn)代藥劑學(xué)研究的新模式。

心絞痛是缺血性心肌病的常見癥狀，由冠狀動脈粥樣硬化或痙攣導(dǎo)致局部心臟供血不足，心肌短暫急劇缺血、缺氧所引起的臨床綜合癥。清晨覺醒時，體內(nèi)的兒茶酚胺水平、腎上腺素的釋放增高，因而收縮壓、舒張壓和心率增高，所以正常人血壓呈明顯的晝夜節(jié)律性，為雙峰-谷型，即夜間血壓最低，清晨起床后迅速上升，是耗氧量增加的時間。在冠狀動脈病變的基礎(chǔ)上，心肌需血量的增加是引起心絞痛的主要原因。據(jù)統(tǒng)計，清晨6～10點是心絞痛的高峰期，與心性猝死的晝夜規(guī)律相同。

若在心絞痛發(fā)作高峰期(即清晨6～10點)之前1～2小時，藥物能達到有效的血藥濃度，就能預(yù)防及降低心性猝死的發(fā)生機率，也就是說要在凌晨4～5點使藥物濃度達到峰值，由于睡眠中無法服藥，這就要求給藥制劑要么是緩釋，睡前提前給藥；要么就是制備脈沖式給藥，也是睡前提前給藥，在覺醒前都能達到藥物最大作用濃度。若采用藥物緩釋技術(shù)：需要長時間保持藥物濃度，睡前服用可以達到上述目的，但缺點是在睡眠時的疾病低發(fā)作期仍舊保持一定的血藥濃度，容易產(chǎn)生耐受性，并且睡眠中血壓較低，用藥可能導(dǎo)致血壓進一步降低，增加低血壓的危險。所以理想的給藥模式是脈沖式給藥：即睡前服藥，一段時間不釋放藥，在心絞痛發(fā)作高峰期前期大量釋放藥物，同時達到預(yù)防及治療的目的，同時能在人體不需要藥物的時候不給藥，降低人體對藥物的耐受性。

硝酸異山梨酯類為硝酸酯類藥物，臨床用于治療預(yù)防心絞痛。目前市售的有硝酸異山梨酯類的普通、緩釋劑型，未見有硝酸異山梨酯類藥物的脈沖劑型。200410030824.X公開了硝酸異山梨酯類緩釋片及其制備方法；200510013648.3公開了硝酸異山梨酯類滴丸及其制備方法；這些專利都未涉及到釋藥與心絞痛、發(fā)作的時辰規(guī)律相結(jié)合的給藥技術(shù)。

CN99814002.3涉及一種以脈沖或雙峰方式釋放的多顆粒釋放組合物，通過改變包衣層含有的賦形劑和組成來控制釋放，但制備工藝較復(fù)雜；CN02133886.8公開了一種基于膨脹技術(shù)于滲透泵原理的脈沖釋放制劑，主要有核心、溶脹衣層以及控釋衣膜三部分組成，通過水滲透過外層水不溶性控釋衣膜，溶脹層溶脹而使控釋衣膜破裂釋放藥物。CN01804761.0公開了由一種或多種珠粒制成的多種多重包衣顆粒的時控脈沖給藥系統(tǒng)，除了快速釋放的珠粒之外，每一種珠粒至少含有兩層包衣膜屏障其中一種膜屏障由腸溶性聚合物組成。聚合物膜屏障的組成和厚度決定了遲滯時段和藥物從每一種珠粒中釋放的時間間隔。使用含有機酸的中間膜以進一步調(diào)節(jié)遲滯時段和/或藥物釋放時間間隔。但長期使用有機酸對胃腸道有刺激作用。CN200410016125.X公開了一種沙丁胺醇時控脈沖緩釋口服制劑，其脈沖部分采用水溶或/和腸溶材料作阻滯層，外層包覆腸溶薄膜衣。上述雖然涉及到脈沖制劑系統(tǒng)或脈沖小丸制備技術(shù)，但與本發(fā)明采用的設(shè)計思路及所用組合物均不相同，而且原輔料易得，生產(chǎn)工藝簡單。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明要解決的技術(shù)問題是提供一種治療心絞痛的藥物硝酸異山梨酯類的口服脈沖釋藥系統(tǒng)，該制劑口服后藥物并不立即釋放，而是經(jīng)過一定的時滯后藥物迅速從微丸中釋放，血藥濃度呈現(xiàn)脈沖式峰值。病人只要在臨睡前服藥，經(jīng)一段時間(人處于生理水平較低時期)不釋藥，在清晨6～10點心絞痛發(fā)病高峰期前快速釋藥，血藥濃度迅速到達治療值，達到預(yù)防及治療的目的，同時解決了病人在夜間服藥困難的問題。

本發(fā)明的具體技術(shù)方案如下：

一種硝酸異山梨酯類口服脈沖微丸制劑，其特征在于該制劑為多層包衣制劑，基本結(jié)構(gòu)由內(nèi)到外分別為含藥速釋丸芯、堿性層和遲滯層。