[發明專利]聚十八烷二元酸酐及其制備方法和應用

無效

• 申請號: 200710056734.1
• 申請日: 2007-02-07
• 公開（公告）號: CN101240066A
• 公開（公告）日: 2008-08-13
• 發明（設計）人: 鄧聯東;董岸杰
• 申請（專利權）人: 天津大學
• 主分類號: C08G73/02
• 分類號: C08G73/02;A61K47/34
• 代理公司: 天津市杰盈專利代理有限公司
• 代理人: 趙敬

技術領域

本發明涉及可降解的高分子材料，特別是一種聚十八烷二元酸酐及其制備方法和應用。本發明是具有良好生物相容性、可生物降解性和強疏水性的新型脂肪族聚酸酐。

背景技術

聚酸酐是一類可生物降解高分子材料，由于具有良好的生物相容性、表面溶蝕(surfaceerosion)降解性、降解速度可調、易加工等優異性能，聚酸酐在醫學前沿領域得到廣泛應用。作為藥物控釋材料，前后歷經近二十年的系統研究，于1996年獲FDA批準應用于復發惡性腦膠質瘤的術后輔助化療。

聚酸酐中的酸酐鍵具有水不穩定性，遇水時發生水解生成單體二元或多元酸。目前，已合成的聚酸酐種類很多，如脂肪族聚酸酐、芳香族聚酸酐、雜環族聚酸酐、聚酰酸酐、聚酰胺酸酐、聚氨酯酸酐及可交聯聚酸酐等。但只有聚癸二酸酐及其衍生物在藥物的控制釋放系統中得到應用，這主要是因為聚癸二酸酐具有良好的生物相容性。聚癸二酸酐水解速率較快，單獨使用聚癸二酸酐往往不能滿足很多藥物在緩釋、控釋等方面的要求，常常需要和其它疏水性單體共聚，以調節聚癸二酸酐的水解速率。然而，這些疏水性單體基本都含有苯環，這必然會降低聚癸二酸酐的生物相容性。所以有必要選擇并制備疏水性更強并具有良好生物相容性的脂肪族聚酸酐。聚十八烷二元酸酐是一種從食物油中提取的具有良好生物相容性的二元酸。與癸二酸相比，由于增加了八個碳，疏水性較強，而關于聚十八烷二元酸酐均聚物的研究尚未見報道。

發明內容

本發明的目的在于提供一種聚十八烷二元酸酐及其制備方法和應用。聚十八烷二元酸酐具有良好生物相容性、可生物降解性和強疏水性的新型脂肪族聚酸酐。該聚酸酐是一種控制藥物釋放的優良載體材料，其制備方法過程簡單。

本發明提供的聚十八烷二元酸酐具有如下結構式：

其中n＝10～300。

本發明提供的聚十八烷二元酸酐的制備方法包括以下步驟：

1)在氮氣氛圍下，十八烷二元酸和乙酸酐在135℃下攪拌加熱回流30～40min；十八烷二元酸和乙酸酐的質量與體積比為1∶2～15；

2)減壓蒸餾，除去生成的乙酸和過量的乙酸酐，用甲苯溶解產物，冷凍重結晶后過濾；

3)用石油醚與乙醚的混合溶劑洗滌產物，石油醚與乙醚的體積比為1∶1，真空干燥得到聚十八烷二元酸酐預聚物；

4)將預聚物或預聚物和質量為預聚物質量的1-10‰的催化劑加入反應器，在170～200℃下，氮氣保護和真空條件下(0.1MPa)熔融縮聚1～4h；

5)用氯仿溶解聚合物，并用冷乙醚沉淀，反復洗滌沉淀物，真空干燥，得到精制的聚十八烷二元酸酐。

所述的催化劑主要選自三氧化二鑭、三氧化二釤、二月桂酸二丁基錫或醋酸鎘。

本發明的聚十八烷二元酸酐在藥物緩控釋領域的應用方法是按藥物含量為1～20％，將聚酸酐和藥物溶于氯仿中，使藥物和聚酸酐混合均勻，室溫真空干燥24h，壓片(40MPa，室溫，2min)，每個片劑重100～1000mg。

所述的藥物主要選自親水性藥物水楊酸或疏水性藥物紫杉醇、地塞米松、多烯紫杉醇、阿霉素、替尼泊甙、依托泊甙、柔紅霉素、甲氨喋呤、絲裂霉素C、吲哚美辛、布洛芬、環孢菌或二苯基二甲基羧酸酯。

本發明的優點在于，聚十八烷二元酸酐能在水性溶液包括純水、生理鹽水、緩沖液、動植物或人體的體液、組織培養液中發生水解，為表面溶蝕，降解速率較聚癸二酸酐慢，是一種優良的藥物控制釋放載體材料，藥物釋放動力學符合零級釋放規律。

附圖說明

圖1聚十八烷二元酸酐的¹H-NMR譜圖。

圖2負載水楊酸的聚十八烷二元酸酐片劑的體外釋放曲線(R＝0.966)。

圖3負載紫杉醇的聚十八烷二元酸酐片劑的體外釋放曲線(R＝0.997)。

具體實施方式

下面再以實施例對本發明進一步加以說明。

實施例1：