[發明專利]癸二酸酐與十八烷二元酸酐共聚物及其制備方法和應用

無效

• 申請號: 200710056732.2
• 申請日: 2007-02-07
• 公開（公告）號: CN101240065A
• 公開（公告）日: 2008-08-13
• 發明（設計）人: 鄧聯東;董岸杰
• 申請（專利權）人: 天津大學
• 主分類號: C08G73/02
• 分類號: C08G73/02;A61K47/34
• 代理公司: 天津市杰盈專利代理有限公司
• 代理人: 趙敬

技術領域

本發明涉及可降解的高分子材料，特別是一種癸二酸酐與十八烷二元酸酐共聚物及其制備方法和應用。本發明癸二酸酐與十八烷二元酸酐共聚物具有良好生物相容性和可生物降解性。

背景技術

聚酸酐是一類生物可降解高分子材料，由于其具有良好的表面溶蝕(surface?eroding)降解性、生物相容性、結構易改性、降解速率可調及易加工性等優異性能，很快在醫學前沿領域得到應用。作為一類新型藥物控釋材料，前后歷經20年的系統研究，于1996年獲FDA批準應用于復發惡性腦膠質瘤的術后輔助化療。

目前，已合成的聚酸酐種類很多，如脂肪族聚酸酐、芳香族聚酸酐、雜環族聚酸酐、聚酰酸酐、聚酰胺酸酐、聚氨酯酸酐及可交聯聚酸酐等。但只有聚癸二酸酐及其衍生物在藥物的控制釋放系統中得到應用，這主要是因為聚癸二酸酐具有良好的生物相容性。聚癸二酸酐水解速率較快，單獨使用聚癸二酸酐往往不能滿足很多藥物在緩釋、控釋等方面的要求，常常需要和其它疏水性單體共聚，以調節聚癸二酸酐的水解速率。然而，這些疏水性單體基本都含有苯環，這必然會降低聚癸二酸酐的生物相容性。所以有必要選擇疏水性更強并具有良好生物相容性的脂肪族聚酸酐來改性聚癸二酸酐。聚十八烷二元酸酐是一種從食物油中提取的具有良好生物相容性的二元酸。與癸二酸相比，由于增加了八個碳，疏水性較強，而采用聚十八烷二元酸酐改性聚癸二酸酐的研究尚未見報道。

發明內容

本發明的目的在于提供一種癸二酸酐與十八烷二元酸酐共聚物及其制備方法和應用。癸二酸酐與十八烷二元酸酐共聚物具有良好生物相容性、可生物降解性。該共聚物是一種控制藥物釋放的優良載體材料，其制備方法過程簡單。

本發明提供的癸二酸酐與十八烷二元酸酐共聚物是由癸二酸酐結構單元(A)與十八烷二元酸酐結構單元(B)組成的無規共聚物，其中，A、B結構式為：

結構單元A質量含量為2～99％，優選為20～60％；結構單元B質量含量為1～98％，優選40～80％。

本發明提供的癸二酸酐與十八烷二元酸酐共聚物的制備方法包括以下步驟：

1)在氮氣氛圍下，將十八碳二元酸、癸二酸和乙酸酐混合，于135℃下攪拌加熱回流30～40min，十八烷二元酸與癸二酸的質量比為1～98∶2～99，十八烷二元酸與乙酸酐的質量/體積比為1∶2～15；

2)減壓蒸餾除去生成的乙酸和過量的乙酸酐，用甲苯溶解產物，冷凍重結晶后過濾；

3)石油醚與乙醚的混合溶劑洗滌產物，真空干燥得到聚酸酐預聚物；石油醚與乙醚的體積比為1∶1；

4)將預聚物或預聚物和質量為預聚物質量的1～10‰的催化劑加入四口瓶中，在170～200℃，氮氣保護和真空條件下(0.1MPa)熔融縮聚1～3h。

5)用氯仿溶解聚合物并用大量冷乙醚沉淀，反復洗滌沉淀物后進行真空干燥，得到精制的聚癸二酸酐/聚十八烷二元酸酐無規共聚物。

本發明中的催化劑主要選自三氧化二鑭、三氧化二釤、二月桂酸二丁基錫或醋酸鎘。

本發明所述的癸二酸酐與十八烷二元酸酐共聚物的應用于藥物緩控釋。

本發明的癸二酸酐與十八烷二元酸酐共聚物在藥物緩控釋領域的應用方法是按藥物含量為1～20％，將聚酸酐和藥物溶于氯仿中，使藥物和聚酸酐混合均勻，室溫真空干燥24h，壓片(40MPa，室溫，2min)，每個片劑重100～1000mg。

所述的藥物主要選自親水性藥物水楊酸和疏水性藥物紫杉醇、地塞米松、多烯紫杉醇、阿霉素、替尼泊甙、依托泊甙、柔紅霉素、甲氨喋呤、絲裂霉素C、吲哚美辛、布洛芬、環孢菌或二苯基二甲基羧酸酯。

本發明的優點在于，癸二酸酐與十八烷二元酸酐共聚物能在水性溶液包括純水、生理鹽水、緩沖液、動植物或人體的體液、組織培養液中完全水解；調節共聚物中聚十八烷二元酸酐的含量可以調節共聚物的降解速率；降解速率基本保持恒定，為勻速釋放，是一種優良的藥物控制釋放載體材料。

附圖說明

圖1負載水楊酸的聚十八烷二元酸酐片劑的體外釋放曲線(R＝0.972)。

圖2負載紫杉醇的聚十八烷二元酸酐片劑的體外釋放曲線(R＝0.995)。

具體實施方式

下面再以實施例對本發明進一步加以說明。

實施例1：