[發明專利]一種脈沖釋放口服藥物制劑及其制備方法

無效

• 申請號: 200710056416.5
• 申請日: 2007-01-08
• 公開（公告）號: CN101219118A
• 公開（公告）日: 2008-07-16
• 發明（設計）人: 劉衡;馬滔;王春龍
• 申請（專利權）人: 天津藥物研究院
• 主分類號: A61K9/16
• 分類號: A61K9/16;A61K9/20;A61K47/32
• 代理公司: 天津市杰盈專利代理有限公司
• 代理人: 趙敬

技術領域

本發明屬于藥物制劑技術領域，涉及一種脈沖釋放口服藥物制劑的劑型組成及其該制劑的制備方法。

技術背景

隨著時辰藥理學的研究發展，人們發現許多疾病的發作都呈現明顯的晝夜節律變化，若根據這些疾病發作的生物節律性，選擇最佳的給藥時間，可使藥物在最需要的時候，以最小的治療劑量發揮最大的治療效果，同時最大程度地降低毒副作用。但一些疾病的發病率和死亡率在凌晨最高，如高血壓、心絞痛、心肌梗塞、哮喘、帕金森氏癥、失眠等疾病，針對這類疾病，在深夜或凌晨給藥，將能起到最佳的預防和治療作用，但在這段時間給藥會給患者帶來極大不便。

普通制劑一般需日服多次(3-4次)，血藥濃度波動大，且不能保證在疾病發作時相應的血藥濃度；一般的緩釋或控釋制劑可長時間維持穩定的血藥濃度，卻不能滿足疾病發作節律性的需要，也不能分離藥物的治療作用及毒副作用，反而在某種程度上加重了其不良反應的發生，以致降低了療效。尤其是對受首過效應影響大、導致大量降解的藥物，緩釋會使降解量增加，繼而降低藥物的生物利用度。此外，藥物與受體相互作用，長期刺激使之滅活，產生耐受性，也會降低療效，如硝酸酯類藥物。

為了解決以上難題，脈沖式給藥系統又稱智能給藥系統發展起來，它是根據時間藥理學及時辰藥代動力學原理，定時釋放有效劑量藥物的新劑型，又稱定時鐘(Time?clock)或控制突釋系統(Controlled?explosion?systems)。脈沖制劑，具有普通制劑或緩釋制劑不可比擬的優點，它可以根據病人發病的節律性提前服藥，使服藥時間與釋藥時間有一個與生理周期相匹配的時間差，從而預防發病，降低藥物的不良反應，且不易產生耐受性，提高病人治療的順應性，是現代藥劑學研究的新模式。

特別地，對于一些在深夜或凌晨易于發病的疾病，將相應藥物制成脈沖制劑，在睡覺前服藥，經過預定時間的延遲，藥物在深夜或凌晨釋放，將最大限度地發揮藥物的治療效果和方便患者服用。

國內外已有多種方法制備脈沖制劑。可分為包衣脈沖系統、滲透泵脈沖系統和定時脈沖塞膠囊。在包衣脈沖系統中，是通過控制不同材料的包衣層來達到制劑脈沖釋藥的效果。如專利WO9319741采用了可溶蝕衣層來達到脈沖釋藥效果，其特點是遲滯包衣層中含有至少一種水溶性纖維素衍生物，通過遲滯衣層的逐漸溶蝕，在經過一段時間后，含藥核心暴露在外，藥物開始釋放。CN1488332A和CN1188131C描述的一種脈沖制劑制備方法，其特征是在遲滯衣層里面含有滲透壓調節劑和崩解劑，脈沖原理是當水溶解滲透壓調節劑和崩解劑后，通過滲透壓和崩解劑的膨脹，破壞最外層的遲滯衣層膜，引起藥物脈沖釋放。滲透泵及定時脈沖塞膠囊在實際應用中有很大困難，主要是該制劑形式在生產上需要特殊的儀器設備，往往只能在實驗室手工制備，難以將其產業化，缺少實用性。

發明內容

本發明旨在提供一種新的脈沖釋放口服藥物制劑及其制備方法，它屬于包衣脈沖系統，較現有的脈沖制劑，本發明具有處方簡單，工藝成熟，易于實現工業化生產，活性物質在遲滯一段預定時間后，突然釋放，脈沖釋藥效果好，脈沖釋藥的效果受體內消化道pH值變化影響小等特點。

本發明的技術方案是：

本發明的一種脈沖釋放口服藥物制劑，其特征在于該制劑為包衣制劑，基本結構由內到外分別為含藥核心、堿性層和遲滯衣層組成。

本發明的另外一種脈沖釋放口服藥物制劑，其特征在于該制劑為包衣制劑，由含有堿性藥用輔料的含藥核心和遲滯衣層組成。

上述兩種方法中遲滯衣層相對于含藥核心的包衣增重為50～200％；所述的堿性層為藥用有機或無機堿性輔料，其重量為含藥核心重量的5～30％；所述的遲滯衣層中含有重量為10～90份的聚丙烯酸樹脂III；根據需要所述的遲滯衣層中還可以含有重量為5～80份水不溶性聚合物。也可以含有重量為1～10份增塑劑。

本發明所述的遲滯衣層中為了便于包衣層的制備，常常加入抗粘劑，因此，本發明進一步公開了便于制備的脈沖釋放口服藥物制劑，其特征在于該制劑為包衣制劑，基本結構由內到外分別為含藥核心、堿性層和遲滯衣層組成；其中堿性層為藥用有機或無機堿性輔料，其重量為含藥核心重量的5～30％；遲滯衣層相對于含藥核心的包衣增重為50～200％，遲滯衣層中含有重量為10～90份的聚丙烯酸樹脂III，根據需要遲滯衣層中還可含有重量為10～90份的聚丙烯酸樹脂III和重量為1～10份的抗粘劑。