[發(fā)明專利]反應(yīng)時間控制的手性氨基酸二肽的制備方法

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 200710056140.0
• 申請日: 2007-10-10
• 公開（公告）號: CN101139381A
• 公開（公告）日: 2008-03-12
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 田戈;馮守華;袁宏明;何超
• 申請（專利權(quán)）人: 吉林大學(xué)
• 主分類號: C07K5/06
• 分類號: C07K5/06;C07K1/02
• 代理公司: 長春吉大專利代理有限責(zé)任公司
• 代理人: 王恩遠(yuǎn);劉玉凡

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于水熱化學(xué)的技術(shù)領(lǐng)域，特別涉及通過對反應(yīng)時間的控制，由氨基酸水熱合成具有不同手性的氨基酸二肽的制備方法。

背景技術(shù)

手性是自然界中最重要的屬性之一，分子手性識別在生命活動中起著極為重要的作用。同一化合物的兩個對映體之間不僅具有不同的光學(xué)性質(zhì)和物理化學(xué)性質(zhì)，而且他們具有不同的生物活性，比如在藥理上，手性藥物的對映體的生物學(xué)活性、毒性、代謝和藥物素質(zhì)完全不同。手性化合物的制備已經(jīng)成為當(dāng)前國內(nèi)外熱門的研究課題之一。

由于光學(xué)活性化合物與生物活性和藥物活性密切相關(guān)，研究有效方法分離和制備光學(xué)活性化合物具有顯著的現(xiàn)實(shí)意義。以往的氨基酸二肽的合成得到的產(chǎn)物都是非對映異構(gòu)體的混合物，必須要經(jīng)過復(fù)雜低效的拆分來得到單一的對映異構(gòu)體。通過非對映異構(gòu)體衍生化合物拆分對映異構(gòu)體的傳統(tǒng)方法步驟多、效率低、費(fèi)時而麻煩。目前，高效液相色譜(HPLC)方法是拆分對映異構(gòu)體的最好方法，但由于經(jīng)濟(jì)上的原因，此方法不適合大規(guī)模制備。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明要解決的問題是利用了水熱合成的方法，通過對反應(yīng)時間的控制，由丙氨酸反應(yīng)生成了具有不同手性的丙氨酸的二肽。得到的二肽通過液相色譜-質(zhì)譜/質(zhì)譜聯(lián)用儀識別和鑒定，得到了4種化合物--DD，LL，DL和LD-丙氨酸二肽。但是DD和LL-丙氨酸二肽與DL和LD-丙氨酸二肽的量是不相同的。隨著反應(yīng)時間的增加，DD-丙氨酸二肽和LL-丙氨酸二肽的峰面積與DL-丙氨酸二肽和LD-丙氨酸二肽的峰面積比為由8∶1逐漸降為2∶1。這表明：在水熱體系的低聚肽形成過程中發(fā)生了消旋化，并且這個消旋化過程是動態(tài)的。這樣就可以通過對反應(yīng)時間的控制來得到具有不同手性的氨基酸二肽。

具體的技術(shù)方案是：

一種反應(yīng)時間控制的手性氨基酸二肽的制備方法，有下述步驟：用蒸餾水將丙氨酸溶解后放入高壓反應(yīng)釜中，丙氨酸填加量按反應(yīng)釜容積計(jì)為0.01～10mol/L，滴加鹽酸調(diào)節(jié)溶液的pH值為0.1～5.5，加入蒸餾水使填充度為反應(yīng)釜容積的60～95％，攪拌均勻，密封，在80～160℃溫度下反應(yīng)0.1小時至30天；冷卻至常溫，過濾得到DD-丙氨酸二肽、LL-丙氨酸二肽、DL-丙氨酸二肽和LD-丙氨酸二肽的混合溶液。

在水熱反應(yīng)過程中，壓力為自生壓。生成的產(chǎn)物用液相色譜-質(zhì)譜/質(zhì)譜聯(lián)用儀(LC-MS/MS)分析和鑒別。

丙氨酸在水熱體系生成丙氨酸二肽過程中，滴加鹽酸調(diào)節(jié)pH值優(yōu)選在1～4范圍；優(yōu)選的反應(yīng)溫度為100～140℃；加入蒸餾水后，填充度優(yōu)選為反應(yīng)釜容積的70～95％。

本發(fā)明在水熱體系的低聚肽形成過程中發(fā)生了消旋化，并且這個消旋化過程是動態(tài)的。這樣就可以通過對反應(yīng)時間的控制，直接得到具有不同手性的氨基酸二肽，省去了復(fù)雜的非對映體拆分步驟，具有方法簡便，操作簡單，反應(yīng)周期短等諸多優(yōu)點(diǎn)。本發(fā)明的手性氨基酸二肽制備方法，是一種有效的制備光學(xué)活性化合物的方法，由于光學(xué)活性化合物與生物活性和藥物活性密切相關(guān)，直接得到具有不同手性的氨基酸二肽具有顯著的現(xiàn)實(shí)意義。

本發(fā)明也可以利用水熱合成技術(shù)，首先在金屬鐵存在的情況下，利用甲醛和水反應(yīng)生成了一系列的具有重要意義的有機(jī)小分子(甲酸，乙酸，丙酸，丙酸丙酯，異丁酸丙酯和乙酸甲酯)。再在得到的這些有機(jī)小分子(乙酸，丙酸)的基礎(chǔ)上，氨水作為氨源，水熱條件下三氧化二鐵作用進(jìn)行反應(yīng)，得到了甘氨酸和消旋的D，L-α-丙氨酸；最后以兩種氨基酸為原料，在相同的水熱條件下，分別得到了甘氨酸二肽和丙氨酸的二肽。

附圖說明

圖1是本發(fā)明的不同反應(yīng)時間的丙氨酸二肽的液相色譜對照圖。

具體實(shí)施方式

實(shí)施例1：

用蒸餾水將200mmol的丙氨酸溶解后放入容積為30mL的高壓反應(yīng)釜中，滴加鹽酸調(diào)節(jié)溶液的pH值為0.1，加入蒸餾水，攪拌均勻，填充度為60％，密封，放入160℃的烘箱中，反應(yīng)1天。壓力為自生壓。冷卻至常溫，過濾，液相色譜-質(zhì)譜/質(zhì)譜聯(lián)用儀(LC-MS/MS)分析和鑒別產(chǎn)物。產(chǎn)物是DD-丙氨酸二肽、LL-丙氨酸二肽、DL-丙氨酸二肽和LD-丙氨酸二肽的混合溶液。DD，LL-丙氨酸二肽與DL，LD-丙氨酸二肽的峰面積比為6∶1。

實(shí)施例2：