[發(fā)明專利]Exenatide在制備用于逆轉(zhuǎn)FFA對P53活化作用的藥物中的應(yīng)用

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 200710055564.5
• 申請日: 2007-04-25
• 公開（公告）號: CN101293090A
• 公開（公告）日: 2008-10-29
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 李惟;陳潔;王麗萍
• 申請（專利權(quán)）人: 長春百克生物科技有限公司
• 主分類號: A61K38/26
• 分類號: A61K38/26;A61K38/17;A61P3/10
• 代理公司: 吉林長春新紀(jì)元專利代理有限責(zé)任公司
• 代理人: 魏征驥

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及化學(xué)合成藥品艾塞那肽(Exenatide)對肥胖早期游離脂肪酸(FFA)過多而引起的經(jīng)由P53途徑的幾種疾病形成中的預(yù)防作用，其中包括具有胰島素抵抗的典型2型糖尿病形成以及游離脂肪酸血癥，脂肪性肝病及心血管并發(fā)癥的形成和發(fā)展。

背景技術(shù)

Exenatide是一個新的有醫(yī)療價值的治療2型糖尿病、或葡萄糖調(diào)節(jié)活性的藥物(Kharroubi，I.et?al，Endocrinology，2004，145：5087；EganJ.M，Clocquet?A.R，et?al，J?Clin?Endocrinol?Metab，2002，87：1282；KoltermanO.G.et?al，J?Clin?Endocrinol?Metab，2003，88：3082)。該藥物能夠增加胰島素基因轉(zhuǎn)錄和胰島素的分泌，促進β-細(xì)胞增殖/新生和抑制β-細(xì)胞凋亡，恢復(fù)和增加β-細(xì)胞數(shù)量和功能(Chepumy?O.G.etal，Endocrinology，2002，143：2303-13)。上述研究已經(jīng)在鏈佐霉素誘導(dǎo)的糖尿病模型和細(xì)胞因子誘導(dǎo)的β-細(xì)胞凋亡模型以及在臨床研究中得到確證(Li?L.et?al，Diabetologia，2005，48：1339-49)。關(guān)于2型糖尿病最初形成的機理尚不十分清楚，但一旦形成2型糖尿病，一個典型的特征是由于高血糖造成葡萄糖毒性，并產(chǎn)生氧化應(yīng)激，從而引起β-細(xì)胞凋亡。葡萄糖毒性作用機理很復(fù)雜，已有研究證實Exenatide分別通過蛋白質(zhì)激酶A(PKA)和磷脂酰肌醇3-激酶(PI3-K)/蛋白質(zhì)激酶B，以及胰島素/類胰島素生長因子的信號級聯(lián)反應(yīng)胰島素受體底物2(IRS2)分支增強β-細(xì)胞的生理功能和β-細(xì)胞的增殖(Park?S.et?al，J?BiolChem.2006，281-2：1159-68；Li?LX.et?al，Endocrinology，2006，147-7：3318-25)。

在2型糖尿病機理研究中證實肥胖和異常血脂病(dyslipidemia)均與2型糖尿病相關(guān)(Eldor?R.et?al.Diabetes?Res?Clin?Pract.2006?74-2：S3-8；Yoo?BK.et?al.Ann?Pharmacother.200640-10：1777-84)。游離脂肪酸(FFA)作為營養(yǎng)物質(zhì)提供身體需要的能量，另外，在胰島素分泌等各種細(xì)胞活動事件中，F(xiàn)FA作為信號分子發(fā)揮作用。但是，由于肥胖病人血漿中存在過高的FFA，胰島β-細(xì)胞長期暴露于過高的FFA中，β-細(xì)胞會以不同的方式逐漸喪失正常的生理功能，從而產(chǎn)生胰島素抵抗，也使得胰島素分泌不足(Karaskov?E.et.al.Endocrinology，2006，147-7：3398-407；Haber，EP.et.al?Int.Rev?Cytol.2006，248：1-41)。有研究證實Exenatide對FFA所引起的β-細(xì)胞凋亡具有保護作用，其作用機理主要是通過cAMP/PKA信號途徑減弱FFA誘導(dǎo)的β-細(xì)胞凋亡(Kwon?G，et?al，J?Biol?Chem?2004?279：8938-45)。

然而，并非肥胖病患者都同時患有2型糖尿病。人們發(fā)現(xiàn)某些肥胖病患者雖然呈現(xiàn)胰島素抵抗特征，但血糖值正常，尚未造成葡萄糖毒性，可以認(rèn)為過高FFA導(dǎo)致β-細(xì)胞功能降低，并呈現(xiàn)逐步凋亡，即形成2型糖尿病有一個較長的時間過程。如果在此期間利用藥物抑制該過程的發(fā)展即可有效地預(yù)防FFA所誘導(dǎo)的2型糖尿病的形成。p53是一個序列特異性的轉(zhuǎn)錄因子，該蛋白質(zhì)的表達在維護基因組穩(wěn)定性、細(xì)胞周期正常運轉(zhuǎn)方面具有重要作用。當(dāng)細(xì)胞遭受各種壓力，其中包括DNA損傷，DNA合成和有絲分裂阻滯，p53被激活，p53的表達激烈增加，同時引起幾個促進細(xì)胞死亡的基因表達(Gradzka?I.et?al.PostepyBiochem.2006，52-2：157-65)。在RINm-5F細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)p53蛋白移動進入線粒體調(diào)節(jié)由FFA所誘導(dǎo)產(chǎn)生的β-細(xì)胞凋亡(Ortega-Camarillo?C.etal.Mol?Cell?Biochem.2006，281：163-71).。

有研究報導(dǎo)過多的FFA將導(dǎo)致β-細(xì)胞的DNA損傷。我們研究也證明在肥胖病的早期FFA造成DNA的損傷，導(dǎo)致p53活化，同時p53途徑被激活，激活的p53途徑與體系中形成的ROS協(xié)同作用，促進β-細(xì)胞凋亡。