[發明專利]5,6－二甲基呫噸酮－4－乙酸的制備方法及由此方法制備的衍生物和藥物制劑

有效

• 申請號: 200710053403.2
• 申請日: 2007-09-28
• 公開（公告）號: CN101195609A
• 公開（公告）日: 2008-06-11
• 發明（設計）人: 李瑋
• 申請（專利權）人: 武漢遠大制藥集團有限公司
• 主分類號: C07D311/86
• 分類號: C07D311/86;A61K31/352;A61P35/00;A61P31/04
• 代理公司: 武漢開元專利代理有限責任公司
• 代理人: 馬輝

技術領域

本發明涉及一種藥物化合物及其制備方法，具體說是一種具有良好的抗腫瘤和抗菌活性的5，6-二甲基呫噸酮-4-乙酸(DMXAA)的制備方法及由此方法制備的衍生物和藥物制劑。

背景技術

DMXAA是一種腫瘤血管抑制劑，應用于癌癥的治療，目前它已開始應用于III期臨床。Rewcastle等(Rewcastle?et?a1.；J.Med.Chem.1991，34，217)報道的關于DMXAA的合成方法(工藝路線1)，是以2，3-二甲基苯胺(1)為起始原料，通過羥胺和水合三氯乙醛縮合得到異亞硝基乙酰替苯胺(2)，接著通過酸催化成環得到靛紅(3)，接著氧化開環得到2-氨基-3，4-二甲基苯甲酸(4)，這三步反應總收率為37％。這種方法需要用到有毒的試劑羥胺和水合三氯乙醛，而且這是個多相反應，需要仔細控制反應時間和溫度。氨基酸(4)然后在仔細控制的條件下重氮化后得碘化物(5)，再與2-羥基苯乙酸縮合得到2-[2-(羧甲基)苯氧基]-3，4-二甲基苯甲酸(6)，再成環得到DMXAA，6步過程總收率約為12％。

工藝路線1

(a)Cl₃CCH(OH)₂/NH₂OH(b)H₂SO₄(c)H₂O₂/KOH(d)HNO₂/KI

(d)2-羥基苯乙酸/Cu/TDA-1

Atwell等[Atwell?et?al.；Eur.J.Med.Chem.，2002，37，825]隨后報道了一個可供選擇的關鍵中間體(4)的合成路線(工藝路線2)，經由3，4-二甲基苯甲酸直接硝化、濃縮得到含硝基異構體的混合物(9a-9c)比例為1∶8∶2，通過醋酸重結晶除去9a，余下的混合物中9b和9c的比例為3.4∶1?；旌衔锎呋瘹浠缓筠D化成鈉鹽溶液，用醋酸中和得純4結晶(純度96％，總收率42％)。上述參考文獻中，稍后的關于DMXAA改進的合成方法也被報道。新方法與工藝路線1的方法(32％)相比對4的收率有較大的改進，但分步重結晶限制了它的工業化生產。工藝路線2

(i)f.HNO₃；(ii)H₂/Pd/C.

Rewcastle等[Rewcastle?et?al.，Tet.Lett.，2005，46，8719]報道了一種經原始合成改進的第一步反應(從1到異亞硝基乙酰替苯胺2)，經2，2-二乙酰氧基乙酰氯?；苯犹幚淼秒p乙酸鹽粗品(1a)，經羥胺得到2(工藝路線2)。相比最開始的合成中[Rewcastle?et?al.；J.Med.Chem.1991，34，217]的非均相反應54％的收率，在此均相反應中，收率達到83％。工藝路線3

以上方法存在工藝復雜、收率低、工業化難以控制和污染嚴重的缺點。

發明內容

本發明的目的就是針對現有技術的缺陷，提供一種5，6-二甲基呫噸酮-4-乙酸(DMXAA)的制備方法及由此方法制備的衍生物和藥物制劑。

本發明的技術方案是這樣實現的：它由以下通式(I)表示：

其中R，表示為在1、2、3、7、8有效位置上的最多可達兩個的取代基，如低鏈烷基，鹵素，CF₃，CN，NO₂，NH₂，CH₂COOH，OR₂，OH，NHSO₂R₂，SR₂，CH2CONHR₂或NHR₂；其中R₂為低鏈烷基，或含OH，NH₂，OCH₃的低鏈烷基。任何兩個有效鄰位上的兩個R基團也可以表示為-CH＝CH-CH＝CH-基團，用來形成一個附加的苯并環或它的鹽。

所述的衍生物具體為2，5，6-三甲基呫噸酮-4-乙酸或鈉鹽，其結構式如下：

或

所述的衍生物又具體為5，6，7-三甲基呫噸酮-4-乙酸或鈉鹽，其結構式如下：

或

所述的衍生物還具體為5，6，8-三甲基呫噸酮-4-乙酸或鈉鹽，其結構式如下：

或

本發明的制備方法如下(工藝路線4)：

其中：