[發明專利]鹽酸樂卡地平晶體及制備方法

有效

• 申請號: 200710050123.6
• 申請日: 2007-09-28
• 公開（公告）號: CN101121693A
• 公開（公告）日: 2008-02-13
• 發明（設計）人: 何亮;賈春榮;蘇家宏
• 申請（專利權）人: 重慶圣華曦藥業有限公司
• 主分類號: C07D211/90
• 分類號: C07D211/90
• 代理公司: 成都立信專利事務所有限公司
• 代理人: 濮家蔚

技術領域

本發明涉及一種鹽酸樂卡地平新形態的晶體及其制備方法。該化合物是一種抗高血壓的藥用化合物。

背景技術

鹽酸樂卡地平(Lercanidipine?Hydrochloride)，化學名程為2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-1，4-二氫吡啶-3，5-二羧酸-3-[β-(N-3，3-二苯基丙基-N-甲氨基)-α，α-二甲基]乙酯-5-甲酯鹽酸鹽，化學結構如式(I)所示

該化合物是一種親脂性化合物，作為一種抗高血壓的藥用化合物，具有作用時間長，降壓效果好的特點，臨床采用口服途徑給藥。對于其晶形狀態已有研究和報道。

GB?8403866描述了上述樂卡地平的合成方法，其終產物為鹽酸樂卡地平半水合物，熔點為119℃-123℃。

WO?96/35668中描述了鹽酸樂卡地平無水物及其制備方法，其無水化合物的熔點為186℃-188℃。

WO?03/014084描述了鹽酸樂卡地平的兩種晶形Form(I)和Form(II)及其制備方法，該兩種晶型的熔點分別為198℃-200℃和208℃-210℃。

WO?03/014085中描述了鹽酸樂卡地平與多種有機溶劑形成的各種溶劑合物，然后以特定方法除去其中的有機溶劑，得到兩種新晶態Form(III)和Form(IV)，兩種晶型的熔點范圍分別為137℃-150℃和116℃-135℃。

上述鹽酸樂卡地平晶體的制備有些較為繁復，例如需先與多種有機溶劑形成的相應溶劑合物，再在特定條件(如真空干燥或充氮干燥等方法)下除去其中的溶劑得到相應形態的晶體產物，增大了工業化大規模生產的難度和成本。

發明內容

針對上述情況，本發明將提供一種鹽酸樂卡地平的新的高純度穩定晶態形式(form(HX)晶型)及其制備方法，具有操作簡便易行，更適合工業化大規模生產的特點，有利于制成藥物組合物和提供臨床使用。

本發明的鹽酸樂卡地平晶體(form(HX)晶型)的化學結構如式(I)所示，不含結晶水和/或結晶溶劑，使用Cu-Kα輻射，以角2θ表示的X射線粉末衍射光譜顯示有如下特征：

角(2θ)???????D(A)???????峰相對強度(％)

7.4???????????11.9?????????????47

9.6???????????9.2??????????????64

12.6??????????7.0??????????????32

13.2??????????6.7??????????????36

15.7??????????5.6??????????????38

15.9??????????5.6??????????????63

17.0??????????5.2??????????????64

21.4??????????4.1??????????????100

23.6??????????3.8??????????????87

24.5??????????3.6??????????????58????。

該form(HX)晶體的IR圖譜顯示，其紅外吸收光譜在3500、1703、1676、1523、1492、1346、1224、1188、1118、1093、1016、696cm^-1處有吸收峰。

該form(HX)晶體的差熱分析(DSC)顯示，其吸熱轉變溫度約為126℃。

熱重分析TG圖顯示，該鹽酸樂卡地平form(HX)晶體不含水和結晶溶劑。

經高校液相(HPLC)分析，本發明上述形態鹽酸樂卡地平晶體的純度可＞99.5％。上述數據表明，本發明所說的上述鹽酸樂卡地平結晶形態是一種不同于前述文獻報道、并具有高純度的新的穩定晶態產物，有利于進一步制成藥物組合物和提供臨床使用。

本發明上述鹽酸樂卡地平晶體的制備，可以將按目前已有文獻報道和/或使用的方式制備得到的樂卡地平堿基，先用其疏水性的良溶劑溶解后，加入鹽酸水溶液，使其鹽酸化成鹽。所用的鹽酸水溶液濃度可以為5～38(w)％，鹽酸用量可至少為計算量甚至過量，以使樂卡地平堿基能充分成鹽。靜置分層并分離水相后，以減壓或常壓等常規方式除去有機相中的溶劑，向殘留的濃縮物中加入其良溶劑使其全部溶解，最后向該溶液中加入鹽酸樂卡地平的不良溶劑——尤以采用常用的滴加等逐漸加入的方式為好，使結晶析出。