[發明專利]超臨界流體技術制備紫杉醇載藥緩釋微球

無效

• 申請號: 200710049845.X
• 申請日: 2007-08-27
• 公開（公告）號: CN101152150A
• 公開（公告）日: 2008-04-02
• 發明（設計）人: 康云清;尹光福;姚亞東;黃忠兵;廖曉明
• 申請（專利權）人: 四川大學
• 主分類號: A61K9/16
• 分類號: A61K9/16;A61K47/34;A61K31/337;A61P35/00
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技術領域

本發明屬于藥物劑型改變的制備新方法和應用技術領域，特別是涉及采用新方法新技術改變現有藥物給藥劑型。

背景技術

紫杉醇具有廣譜抗腫瘤活性，可用于治療卵巢癌、乳腺癌、非小細胞肺癌、惡性黑色實體瘤及其它一些實體瘤，特別對治療轉移性卵巢癌、乳腺癌療效顯著，被公認為非常有發展前途的抗癌新藥。目前已有50多個國家已批準銷售合成紫杉醇。據美國國家癌癥研究所(NCI)預測，在今后10-15年內紫杉醇將成為抗癌首選藥物之一。

由于紫杉醇口服幾乎不吸收，臨床應用的主要是紫杉醇注射液，即由乳浮EL(CremophorEL，含聚氧乙烯蓖麻油)/無水乙醇(50∶50)制成的無色黏稠狀濃溶液。然而這種助溶劑會引起嚴重的過敏反應以及卵巢毒性和神經毒性等一系列不良反應。同時，該制劑不能用聚氯乙烯(PVC)塑料容器或注射容器配制、盛裝和注射，以避免Cremophor和PVC反應生成焦碳酸二乙酯等致敏物。

紫杉醇劑型設計的主要目的就是設計新的更能被接受的劑型以淘汰含有Cremophor的傳統劑型，可提高紫杉醇的藥效并且降低不良反應。一個重要的研究方向是開發紫杉醇的新劑型，如微乳、膠束、前體藥物、包合物、脂質體、納米粒、糊劑、凝膠、植入劑和藥物釋放支架等。具有靶向性的納米粒和微粒的研究是目前紫杉醇制劑的研究熱點。

傳統的藥物制備方法有噴霧干燥法、乳化揮發法、相分離技術等。近年來，超臨界流體技術(supercritical?fluid?technology)已成功應用于制備高分子聚合物微球，該技術在聚合物載體領域中的應用受到研究者普遍關注，其基本原理是利用超臨界流體作為抗溶劑，吸收溶液中的有機溶劑，降低有機溶劑對溶質的溶解能力，使溶質過飽和而沉積析出形成顆粒。在超臨界流體抗溶劑法基礎上發展起來的超臨界流體強制分散溶液技術(Solution-enhanced?dispersion?by?supercritical?fluids，SEDS)，將同軸二流式噴嘴應用于SAS過程以使溶液充分霧化，增加傳質效果，從而獲得更高的溶液過飽和速率與結晶沉淀速率以制備更為細小的顆粒。

本實驗在自行設計的超臨界細微粒子裝置上，采用超臨界CO₂抗溶劑法制備紫杉醇載藥緩釋微球，載體材料采用生物可降解材料聚乳酸(PLLA)和聚乳酸/聚乳酸-羥基乙酸(PLLA/PLGA)并考察了各種工藝參數對微球形貌、粒徑大小及其分布的影響，對載藥量和包封率的影響。

發明內容

本發明的目的在于提供一種新的藥物載體制備新方法，解決傳統方法不能制備藥物領域所需要的藥物粒徑、形貌特征、大量有機溶劑殘留等缺點。

本發明的目的是通過下述技術方案實現的：

具體方法的步驟如下：

連續式抗溶劑過程可描述如下：鋼瓶中的CO₂經制冷系統液化，由高壓柱塞泵加壓，管路中的恒溫水浴升溫后，泵入高壓釜中，待釜內達到要求的壓力，維持CO₂泵入速率，開啟放氣閥以一定速率放氣，以保持釜內壓力恒定；達到實驗溫度后，溶有藥物的有機溶液由高效液相色譜(HPLC)泵經釜頂噴嘴泵入高壓釜，調節高壓釜外部干燥箱及管路水浴溫度，控制釜內溫度，調節放氣閥，維持釜內壓力。結束泵樣后，維持壓力及溫度不變，繼續用CO₂干燥一定時間后，緩慢卸壓，待釜內壓力降為常壓時，取出樣品。

本發明的用途：本發明主要用于制備紫杉醇載藥微球，提高載藥微球載藥量，改變紫杉醇給藥劑型，使藥物載體具有良好的緩釋特性，降低現有紫杉醇給藥劑型的副作用，提高藥物治療癌癥的療效。

本發明的方法所制備的產品穩定性好，分散性好，粒徑大小可控，制備過程溫和，對環境無污染，且大大降低了其他傳統方法所制備的藥物微粒有機殘留量，幾乎無有機殘留。

采用本發明的方法得到的紫杉醇載藥微球及其性質，如附圖所示。

本發明的藥物載體制備方法簡單易行，易于推廣應用。

附圖表說明

圖1.制備紫杉醇載藥微球的裝置示意圖；

圖2.聚乳酸(PLLA)載藥微球(a)，聚乳酸/聚乳酸-羥基乙酸(PLLA/PLGA)載藥微球(b)掃描電子照片(SEM)；

圖3.SEDS法制備的超細聚乳酸(PLLA)載藥微球(a)，聚乳酸/聚乳酸-羥基乙酸(PLLA/PLGA)載藥微球(b)粒徑大小及分布；

圖4.微球載藥量和包封率。

具體實施方式

實施例1

(1).紫杉醇聚合物有機溶液