[發明專利]不對稱氧化硫醚成亞砜合成對映體含量高的苯并咪唑衍生物的方法

有效

• 申請號: 200710049310.2
• 申請日: 2007-06-15
• 公開（公告）號: CN101323609A
• 公開（公告）日: 2008-12-17
• 發明（設計）人: 胡鍵
• 申請（專利權）人: 成都福瑞生物工程有限公司
• 主分類號: C07D401/12
• 分類號: C07D401/12;C07D471/04;C07D235/28;C07D401/14;C07D513/04;C07B53/00
• 代理公司: 成都信博專利代理有限責任公司
• 代理人: 陶紅

技術領域

本發明涉及制備某些苯并咪唑類衍生物及其相關結構亞砜的含量較高的對 映體的方法。

背景技術

近二十多年，手性亞砜的制備一直是非常活躍的研究領域，主要分為以下 幾類：(1)化學及酶拆分消旋體亞砜化合物；(2)硫醚的酶催化氧化；(3)硫醚的 非對映選擇性氧化；(4)手性氧化劑對映選擇性氧化硫醚；(5)潛手性硫醚化學 計量的手性金屬絡合物不對稱氧化；(6)手性亞磺酰衍生物的親核取代；(7)水 解手性螺環-η⁴-硫化合物；(8)手性金屬絡合物催化硫醚不對稱氧化等方法。

迄今為止，制備光學活性亞砜的最有效方法是通過對映選擇性的催化氧化 硫醚，而酶和手性金屬催化劑是高效的對映選擇性催化劑。

大量的專利和專利申請公開了各種取代的2-(吡啶基甲基亞磺酰基)-1H -苯并咪唑衍生物及相關結構的亞砜。這類化合物具有用作胃酸分泌抑制劑的 性質。例如EP5129記載了Astra公司開發的，通用名藥為奧美拉唑的化合物(5 -甲氧基-2-[[(4-甲氧-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺酰基]-1H- 苯并咪唑)及其治療學上可接受的鹽。奧美拉唑及其堿金屬鹽是有效的胃酸分 泌抑制劑，也可以用作抗潰瘍劑。其它還有日本武田公司的蘭索拉唑2-[[[3- 甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑，公開于 EP174726A1；通用名藥為潘妥拉唑(pariprazole)的2-[[[4-(3-甲氧丙氧基)3 -甲基-2-吡啶基]甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑，公開于EP268956；通用名為 來明拉唑的2-[[2-(N-異丁基-N-甲基氨基)芐基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑，公開 于GB2163747；韓國開發的Ilaprazole，公開于WO9523140；化合物2-[(4-甲 氧基-6，7，8，9-四氫-5H-環庚并[b]吡啶-9-基)亞磺酰基]-1H-苯并咪唑，公開于 EP434999等等。

手性藥物由于其良好的藥物動力學及其生理活性，已成為藥物發展的主要 方向，近年來，藥效顯著、副作用小的消旋體藥物的單一對映體越來越受到重 視。如S(-)-奧美拉唑，即5-甲氧基-2-[[(4-甲氧-3，5-二甲基-2 -吡啶基)甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑，和R(+)奧美拉唑是奧美拉唑 (Omeprazole)的兩個對映異構體。現有研究表明S(-)-奧美拉唑的藥物動 力學和三周治愈率明顯高于消旋體奧美拉唑，見專利US5,877,192。

目前很多專利和專利申請已公開了幾種光學純的奧美拉唑的制備方法，如 WO97/02261，WO96/02535A1，US5,714,504等，大部分專利通過拆分得到光學純 奧美拉唑，2000年在文獻TetrahedronAsymmetrics2000，11，3819中Astra公 司用改進的Kagan方法以酒石酸二乙酯為手性配體，在Ti(O-i-Pr)4中，用過 氧酸氧化得目標化合物，該方法中原料較為昂貴，而且不易回收。

同樣，蘭索拉唑、派萊拉唑、來明拉唑、Ilaprazole等拉唑類化合物在硫 原子上都有立體異構中心，因此存在兩個立體異構體(對映體)，化合物2-[(4- 甲氧基-6，7，8，9-四氫-5H-環庚并[b]吡啶-9-基)亞磺酰基]-1H-苯并咪唑有兩 個立體異構中心，一個中心在鄰近硫原子的次甲基碳原子上，一個在硫原子上， 因此該化合物存在四個立體異構體(兩對對映體)。目前尚無任何有效的不對稱 合成方法報道合成它們的單一對映體，由于可改善其藥動學和生理學性質，近 年來藥理學活性化合物的單一對映體越來越引起人們的興趣。因此需要一種能 夠大規模地制備奧美拉唑單一對映體和其它旋光純的奧美拉唑類似物的方法。

近二十多年，手性亞砜的制備一直是非常活躍的研究領域，主要分為以下 幾類：(1)化學及酶拆分消旋體亞砜化合物；(2)硫醚的酶催化氧化；(3)硫醚的 非對映選擇性氧化；(4)手性氧化劑對映選擇性氧化硫醚；(5)潛手性硫醚化學 計量的手性金屬絡合物不對稱氧化；(6)手性亞磺酰衍生物的親核取代；(7)水 解手性螺環-η⁴-硫化合物；(8)手性金屬絡合物催化硫醚不對稱氧化等方法。 迄今為止，制備光學活性亞砜的最有效方法是通過對映選擇性的催化氧化 硫醚。