[發明專利]阿立哌唑的合成新方法及其中間體

有效

• 申請號: 200710049309.X
• 申請日: 2007-06-15
• 公開（公告）號: CN101323590A
• 公開（公告）日: 2008-12-17
• 發明（設計）人: 秦欣榮;徐開輝;劉華
• 申請（專利權）人: 成都康弘藥業集團股份有限公司
• 主分類號: C07D215/20
• 分類號: C07D215/20;C07D295/135
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明涉及醫藥領域，具體的是抗精神病藥物——阿立哌唑(Aripiprazole)的合成方法。

背景技術

阿立哌唑，7-{4’-〔4”-(2”’，3”’-二氯苯基)-1”-哌嗪〕丁氧基}-3，4-二氫-2(1H)-喹諾酮的結構式為：

阿立哌唑屬于非典型抗精神病藥，用于治療各種急性和慢性精神分裂癥和雙極情感性精神障礙，由日本Otsuka制藥公司研制。阿立哌唑已于2002年再美國上市，用于治療精神分裂癥。根據中國專利申請CN1450056A，該申請涉及的制備阿立哌唑的方法反應時間長、收率不高、后處理煩瑣，并且要用到氯仿這種毒性較大的溶劑，不利于工業化生產。國內近期對阿立哌唑的研究較多，其中中國專利申請CN1304373C公開了一種阿立哌唑的合成新方法。但在該發明的最后一步使用了F-C烷基化反應，反應條件劇烈，且使用大量三氯化鋁。

為了克服上述阿立哌唑制備方法的缺點，本發明提供一種阿立哌唑的合成方法。該方法使用的溶劑毒性較小，反應時間短，條件溫和，操作簡單，滿足工業化大生產的需要。

發明內容

本發明一方面提供了一種阿立哌唑的合成方法，該方法使用的溶劑毒性較小，反應時間短，?條件溫和，操作簡單，滿足工業化大生產的需要；另一方面本發明提供該制備方法中的關鍵中間體式(III)化合物6-[4′-[4″-(2″′，3″′-二氯苯基)-1″-哌嗪]-丁氧基]-1-茚肟，其結構式為

作為本發明的阿立哌唑的合成方法，其具體技術方案為，以6-羥基-1-茚酮為起始原料，通過貝克曼重排制備阿立哌唑。合成路線如下：

具體步驟為：

步驟一，6-羥基-1-茚酮和1，4-二溴丁烷在有機溶劑和堿存在下進行反應，制得式(I)化合物；

步驟二，式(I)化合物和1-(2′，3′)-二氯苯基哌嗪在有機溶劑、堿和催化劑存在下進行反應，制得式(II)化合物

其中催化劑選自KI或NaI；

步驟三，式(II)化合物和鹽酸羥胺、三水合醋酸鈉在有機溶劑中反應制得式(III)化合物

其中有機溶劑選自含水甲醇或乙醇；

步驟四，式(III)化合物在五氯化磷催化下經貝克曼重排得到阿立哌唑。

步驟一、步驟二中所述的有機溶劑可以選自乙醇、乙腈或丙酮，堿可以是無機堿，如K₂CO₃、Na₂CO₃、KOH、NaOH，也可以是有機堿，如三乙胺、吡啶；步驟三中甲醇或乙醇的含水量可以為5％~30％，優選含水量為10％；步驟四中貝克曼重排反應溫度優選為0℃~30℃。

作為本發明的另一方面，本發明提供了上述制備方法的關鍵中間體式(III)化合物：6-[4′-[4″-(2″′，3″′-二氯苯基)-1″-哌嗪]-丁氧基]-1-茚肟，結構如下式：

熔點：173-174℃，核磁共振氫譜：¹H?NMR(300MHz，CDCl₃)δ1.77～1.86(br，4H)，2.56(t，J＝7.4Hz，2H)，2.74(br，4H)，2.96～2.97(br，4H)，3.13(m，4H)，4.00(t，J＝5.8Hz，2H)，6.90～6.93(m，1H)，6.95～6.98(m，1H)，7.11～7.20(m，4H)，8.12(br，1H).

本發明的有益效果為：本發明以6-羥基-1-茚酮為起始原料，最終經貝克曼重排得到阿立哌唑。貝克曼重排較F-C烷基化反應更易進行，且每一步反應速度都較快，條件溫和，收率高，溶劑可回收利用，適用于工業化大生產。

附圖說明

圖1是步驟一制得的式(I)化合物的核磁共振氫譜。

圖2是步驟二制得的式(II)化合物的核磁共振氫譜。

圖3是步驟三制得的中間體式(III)化合物的核磁共振氫譜。

具體實施方式

現結合實施例對本發明作進一步描述，但本發明不限于以下實施例。

實施例1.

(1)制備式(I)化合物6-(4′-溴丁氧基)-1-茚酮