[發(fā)明專利]2－甲基－5－硝基咪唑－1－(3－氯－2－羥基丙基)氯取代的衍生物、制備方法及其應(yīng)用

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 200710048817.6
• 申請日: 2007-04-05
• 公開（公告）號: CN101279970A
• 公開（公告）日: 2008-10-08
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 李麗川
• 申請（專利權(quán)）人: 四川百利藥業(yè)有限責任公司
• 主分類號: C07D403/06
• 分類號: C07D403/06;A61K31/4178;A61P31/04;A61P33/02
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及具有優(yōu)良抗菌、抗滴蟲活性的2-甲基-5-硝基咪唑-1-(3-氯-2-羥基丙基)氯取代的衍生物、制備方法及其應(yīng)用。

背景技術(shù)

硝基咪唑類化合物是一類抗厭氧菌藥物，已經(jīng)上市的化合物有二甲硝唑Dimetridazole、塞克硝唑Secnidazole、甲硝唑Metronidazole、奧硝唑Ornidazole、替硝唑Tinidazole、班硝唑Bamnidazole、甲硝咪乙啶Panidazol等。奧硝唑是一種繼甲硝唑、替硝唑之后的第三代新型硝基咪唑類衍生物，具有良好的抗厭氧菌和抗滴蟲作用。奧硝唑的原藥和中間代謝物均有活性，作用于厭氧菌、阿米巴蟲、賈第蟲和毛滴蟲細胞的DNA，使其螺旋結(jié)構(gòu)斷裂或阻斷其轉(zhuǎn)錄復(fù)制而致死亡。

我們將奧硝唑Cl進行取代，篩選出新的化合物，這些化合物不同于以往文獻報道的化合物。經(jīng)過相應(yīng)的藥理和藥效學試驗，發(fā)現(xiàn)具有意想不到的效果。該類化合物比奧硝唑有更高療效，更小副作用，更強藥效。具有顯著的抗菌和抗滴蟲藥效。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明提供了通式通式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、光學異構(gòu)體，

本發(fā)明還公開了通式(I)化合物的制備方法，包括如下步驟：在有機溶劑中加入1-(3-溴-2-羥基丙基)-2-甲基-5硝基咪唑即通式(II)，加入催化劑、堿和2-吡咯烷酮，攪拌加熱至回流，保溫反應(yīng)5-20h。反應(yīng)完畢，加入蒸餾水洗滌，濃縮，放冷，結(jié)晶，過濾，烘干得到類白色固體。

進一步說，以上制備方法中，有機溶劑可為對反應(yīng)無任何不良影響的溶劑，優(yōu)選適用：乙酸乙酯、氯仿或二氯甲烷；催化劑為碘化鉀、碘化鈉；堿為氨水、碳酸氫鈉、三乙胺或二乙胺

本發(fā)明還公開了包括了通式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物為活性成分的抗菌、抗滴蟲藥物組合物。當這些組合物用于臨床目的時，可通過其與藥學上可接受的惰性載體結(jié)合將其配制成口服、非胃腸道使用或局部使用的固體、半固體、液體藥物制劑?？捎糜谠撃康牡乃帉W上可接受的惰性載體可為固體或液體，可制備成片劑、膠囊劑、干混懸劑、栓劑、注射劑。

本發(fā)明還公開了通式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物在制備抗厭氧菌、抗滴蟲藥物中的用途。

本發(fā)明中，藥學上可接受的鹽包括與下列酸形成的酸加成鹽：鹽酸、氫溴酸、硫酸、檸檬酸、酒石酸、磷酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、馬來酸、苯磺酸。

附圖說明：

說明書附圖中的化合物為2-甲基-5-硝基咪唑-1-(3-(2-吡咯烷酮)-2-羥基丙基)。

具體實施方式

以下通過實施例來進一步對本發(fā)明進行闡述。

實施例1

制備2-甲基-5-硝基咪唑-1-(3-(2-吡咯烷酮)-2-羥基丙基)

1-(3-溴-2-羥丙基)-2-甲基-5硝基咪唑26.5g，加入200ml氯仿作溶劑，加入2-吡咯烷酮13g和三乙胺20g和碘化鈉5g，攪拌加熱至回流，保溫反應(yīng)10h。反應(yīng)完畢，加入蒸餾水洗滌，濃縮，放冷，結(jié)晶，過濾，烘干得到類白色固體18g。

實施例2

制備2-甲基-5-硝基咪唑-1-(3-(2-吡咯烷酮)-2-羥基丙基)

1-(3-溴-2-羥丙基)-2-甲基-5硝基咪唑26.5g，加入200ml乙酸乙酯作溶劑，加入2-吡咯烷酮13g和碳酸氫鈉20g、碘化鈉5g，攪拌加熱至回流，保溫反應(yīng)10h。反應(yīng)完畢，加入蒸餾水洗滌，濃縮，放冷，結(jié)晶，過濾，烘干得到類白色固體20g。

實施例3

制備2-甲基-5-硝基咪唑-1-(3-(2-吡咯烷酮)-2-羥基丙基)

1-(3-溴-2-羥丙基)-2-甲基-5硝基咪唑26.5g，加入200ml二氯甲烷作溶劑，加入2-吡咯烷酮17g和三乙胺20g、碘化鈉5g，攪拌加熱至回流，保溫反應(yīng)10h。反應(yīng)完畢，加入蒸餾水洗滌，濃縮，放冷，結(jié)晶，過濾，烘干得到類白色固體22g。

實施例4

包衣片的制備

片芯處方：

實施例2化合物?????125g

乳糖??????????????500g

淀粉??????????????400g

羥丙纖維素????????40g

10％聚維酮????????適量

硬脂酸鎂??????????5g

取上述成分混合均勻，制粒后過篩整粒，干燥，壓片制成1000片片芯。

包衣液處方

歐巴代5g，80％乙醇適量包衣。

實施例5

膠囊劑的制備：