[發明專利]一種(7-甲氧基-1-萘基)乙酸乙酯的合成方法

有效

• 申請號: 200710048041.8
• 申請日: 2007-11-09
• 公開（公告）號: CN101429124A
• 公開（公告）日: 2009-05-13
• 發明（設計）人: 唐家鄧;李林;岑均達
• 申請（專利權）人: 上海醫藥工業研究院
• 主分類號: C07C69/734
• 分類號: C07C69/734;C07C67/317
• 代理公司: 上海智信專利代理有限公司
• 代理人: 薛 琦

技術領域

本發明涉及一種中間體化合物的合成方法，具體的涉及一種(7-甲氧基-1-萘基)乙酸乙酯的合成方法。

背景技術

阿戈美拉汀，即N-[2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基]乙酰胺(式I)，是一種褪黑激素受體激動劑，也是一種5-HT_2C受體的拮抗劑，在治療抑郁癥、季節性壓抑紊亂、睡眠障礙、心血管系統疾病、消化系統疾病、失眠以及由于飛行時差引起的疲勞、食欲紊亂和肥胖癥等方面具有很好的藥理活性。

(7-甲氧基-1-萘基)乙酸乙酯(式II)是合成阿戈美拉汀的關鍵中間體。專利文獻EP?447285報道了一種(7-甲氧基-1-萘基)乙酸乙酯(式II)的合成方法：(7-甲氧基-3，4-二氫-1(2H)-萘撐基)乙酸乙酯(式III)在硫存在下，經高溫(215℃)反應即可，反應式如下。但該方法中芳構化反應不完全，且反應條件苛刻。

發明內容

本發明所要解決的技術問題是為了克服現有技術合成(7-甲氧基-1-萘基)乙酸乙酯(式II)的方法反應不完全，且反應條件苛刻的缺陷，而提供一種反應條件溫和，反應完全，且收率和純度高的合成方法。

本發明的方法包括如下步驟：惰性有機溶劑中，以取代苯醌為芳構化脫氫試劑，以如式IV所示的(7-甲氧基-3，4-二氫-1-萘基)乙酸乙酯為芳構化底物，進行芳構化反應即可制得如式II所示的(7-甲氧基-1-萘基)乙酸乙酯。

其中，所述的取代苯醌可為取代的羰基位置在對位或者鄰位的苯醌，如取代的1，4-苯醌和1，2-苯醌，取代基一般為氯或者氰基，較佳的為2，3，5，6-四氯-1，4-苯醌、2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌(DDQ)和3，4，5，6-四氯-1，2-苯醌中的一種或多種。所述的芳構化脫氫試劑與(7-甲氧基-3，4-二氫-1-萘基)乙酸乙酯的摩爾用量比較佳的為1∶1～5∶1，更佳的為1∶1～2∶1。所述的(7-甲氧基-3，4-二氫-1-萘基)乙酸乙酯的加入方式較佳的為滴加方式，滴加的速度較佳的為每秒1～5滴，滴加時溫度較佳的控制在10～20℃。所述的惰性有機溶劑較佳的選自二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、乙酸乙酯、四氫呋喃和甲苯中的一種或多種。所述的有機惰性溶劑的用量可為反應物可溶解量的2～20倍。所述的反應的溫度較佳的為0～60℃，更佳的為10～20℃。所述的反應時間以TLC檢測控制，以底物消耗完為止。TLC檢測的展開劑可為石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1，產物Rf＝0.5。

本發明中，所述的如式IV所示的(7-甲氧基-3，4-二氫-1-萘基)乙酸乙酯可參照申請日為2007年11月9日的發明專利申請《一種(7-甲氧基-3，4-二氫-1-萘基)乙酸乙酯的合成方法》中的方法進行制備。具體步驟為：

在非質子性溶劑中，有機堿的存在下，將7-甲氧基四氫萘-1-酮與二乙氧基磷酰乙酸乙酯進行反應即可。本發明中，Et表示乙基。

其中，所述的7-甲氧基四氫萘-1-酮與二乙氧基磷酰乙酸乙酯的摩爾比較佳的為1∶1～1∶5，更佳的為1∶1.5～1∶2.5。所述的有機堿較佳的選自甲醇鈉、乙醇鈉、異丙醇鈉、叔丁醇鉀和氫化鈉中的一種或多種，更佳的為乙醇鈉。所述的有機堿的用量較佳的為底物7-甲氧基四氫萘-1-酮摩爾量的1～5倍，更佳的為1.5～2.5倍。所述的非質子性溶劑較佳的選自四氫呋喃、乙酸乙酯、1，4-二氧六環和N，N-二甲基甲酰胺中的一種或多種，溶劑的用量為反應物可溶解量的2～20倍。所述的反應的溫度較佳的為0～150℃，更佳的為60～80℃。反應的時間由TLC檢測控制，以底物7-甲氧基四氫萘-1-酮消耗完為止，展開劑為石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1，產物Rf＝0.5。反應后經柱層析，(7-甲氧基-3，4-二氫-1-萘基)乙酸乙酯(式IV)和(7-甲氧基-3，4-二氫-1(2H)-萘撐基)乙酸乙酯(式III)的摩爾比例可達到8∶1～11∶1，收率較高，純度較高。

本發明中除特別說明外，所用試劑及原料均市售可得。

本發明的積極進步效果在于：本發明的方法條件溫和，芳構化反應完全，收率高，純度高。

具體實施方式

下面通過實施例的方式進一步說明本發明，但并不因此將本發明限制在所述的實施例范圍之中。

實施例1????(7-甲氧-1-萘基)乙酸乙酯的合成