[發明專利]一種葉綠素衍生物、其制備方法及在醫農藥領域的應用

無效

• 申請號: 200710047338.2
• 申請日: 2007-10-23
• 公開（公告）號: CN101143866A
• 公開（公告）日: 2008-03-19
• 發明（設計）人: 陳志龍;楊曉霞;楊君;呂書晴;鄭梅珍;孫筠;楊樟衛;陶蘇江;康惠馨;吳忠明
• 申請（專利權）人: 東華大學;陳志龍
• 主分類號: C07D487/22
• 分類號: C07D487/22;A61K31/5377;A61P35/00;A61P19/02;A61P9/00
• 代理公司: 上海泰能知識產權代理事務所
• 代理人: 黃志達;謝文凱

技術領域

本發明屬葉綠素領域，特別是涉及一種葉綠素衍生物、其制備方法及在醫農藥領域的應用。

背景技術

光動力療法是近20年發展起來的一種最有前途的新技術。自20世紀70年代進入臨床研究以來，已經在腫瘤的治療上取得了突破進展，目前光動力療法不僅局限于惡性腫瘤的治療，在其他多種疾病的治療中也表現出良好的前景。

在光動力治療中，光敏劑作為能量的載體、反應的橋梁起著決定性的作用。第一代光敏劑是以1993年在荷蘭上市的第一個光敏劑photofrin?II為代表，它是組成復雜的血卟啉衍生物的混合物，其適應癥為腫瘤；第二代光敏劑以卟啉類衍生物為主，該類化合物的化學結構明確，有較高的純度，較好的光熱穩定性，紅光區的吸收較強，同時通過對卟啉環的化學修飾可以調節光敏劑的疏水分配系數，有利于光敏劑在病變組織的吸收和聚積。二代光敏劑中發展的另一重點是葉綠素a降解產物脫鎂葉綠酸a、二氫卟吩、紫紅素-18等衍生物。1984年Takahashi(Jpn.Soc.Laser?Med.，1984，4：99～102)報道了脫鎂葉綠酸a對體外培養的癌細胞滅活作用明顯高于血卟啉衍生物HpD(Hematoporphyrin?derivative)；2000年加拿大批準的Veterporphin主要用于治療老年性視網膜黃斑變性，2004年在日本上市的Talaporfin可用于治療肺部淺表鱗狀細胞癌。光敏劑的研制和開發有力的拓展了光動力療法的應用領域。利用光動力滑膜切除法治療類風濕性關節炎(Rheumatoid?Arthritis，RA)是近幾年興起的治療風濕性關節炎的新穎療法，也是光動力療法的一個新領域，2003年我們課題組(李月，陳志龍，臨床軍醫雜志2003，31(6)：93-96.)報道了用焦脫鎂葉綠酸a(Pa)和四吡咯化合物(TMPP)光動力抗類風濕性關節炎的研究，發現Pa和TMPP對大鼠佐劑性關節炎的光動力殺傷效應明顯。因此，尋找一類對RA高效、低光毒性的單體光敏劑是光動力治療的關鍵。

發明內容

本發明的目的是提供一種葉綠素衍生物、其制備方法及在醫農藥領域的應用。本發明采用從蠶砂中提取葉綠素，一步降解制備紫紅素-18，再通過和胺的直接反應得到紫紅素-18-酰亞胺衍生物，該合成路線比較簡單，最終產率較高，可以大大降低成本。

本發明的葉綠素類衍生物，其化學結構通式如式(I)所示，

式(I)中，R₁、R₂、R₃、R₄選自氫原子、烷基、烯基、羧基、-OH或-NH₂等基團，R₁、R₂、R₃、R₄可以相同也可以不同，n為0～4之間的整數，其中R₁、R₂、R₃、R₄優選氫原子，n優選3。

本發明的葉綠素衍生物的制備方法，包括如下步驟：

(1)以蠶砂為原料，提取葉綠素a，在有氧條件下經KOH和正丙醇混合溶液反應、再經酸性條件下繼續降解處理，制備紫紅素-18，其反應流程：

葉綠素a????紫紅素-18

(2)紫紅素-18在有機溶劑介質中與含雜環烷基取代的烷基胺反應，除去溶劑，殘余物經硅膠柱層析洗脫，收集產物，濃縮后經有機溶劑重結晶。

紫紅素-18

所述KOH和丙醇混合溶液是摩爾比是1∶2～3；

所述含雜環烷基取代的烷基胺具體是4-(3-氨基)丙基嗎啉。

所述的步驟(2)中的反應溫度為0～25℃，有機溶劑為四氫呋喃、石油醚、二氯甲烷、氯仿、甲苯等常規有機溶劑，洗脫液為石油醚，乙酸乙酯、甲醇、氯仿等的混合溶劑。

本發明的葉綠素衍生物作為光敏劑，用于治療腫瘤、類風濕性關節炎、視網膜黃斑變性、光化性角化病、尖銳濕疣、心腦血管疾病及光活化殺蟲劑等，優選腫瘤類疾病、類風濕性關節炎。

本發明的有益效果：

本發明中以葉綠素降解得到的紫紅素-18是一種非常理想的光敏劑，它具有比較高的單線態氧的產率(60％-70％)和相對較長的吸收波長(650nm～750nm)。紫紅素-18為原料通過一步反應可合成一系列紫紅素-18衍生物。紫紅素-18結構中含有酸酐環在酸性或堿性的條件下不穩定，但將酸酐環轉變為環內酰亞胺結構，則可解決這個問題。